(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111375604.0 (22)申请日 2021.11.19 (71)申请人 浙江中医药大学 地址 310053 浙江省杭州市滨江区滨 文路 548号 (72)发明人 张凤玲　童佳颖　 (74)专利代理 机构 长沙大珂知识产权代理事务 所(普通合伙) 4323 6 代理人 伍志祥 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/64(2017.01) A61P 35/00(2006.01) C07K 5/083(2006.01) C07K 1/107(2006.01) (54)发明名称 一种AAN-酞菁轭合物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供了一种AAN ‑酞菁轭合物及其制 备方法和应用。 本发明以单羧基 酞菁为光动力母 环结构， 通过酰胺化反应在酞菁大环周边引入可 智能识别实体瘤中高度表达的豆荚蛋白酶的多 肽结构。 本发明中的AAN ‑酞菁轭合物首先通过智 能识别到肿瘤组织中的豆荚蛋白酶实现初步靶 向作用。 由于光动力治疗具有大量消耗肿瘤组织 氧， 造成肿瘤组织乏氧加剧的特点， 从而刺激了 豆荚蛋白酶的应激性高表达， 故可 实现二次靶向 作用。 本发 明所述酞菁轭合物具有良好的光动力 治疗效果， 且由于水溶性多肽结构的引入使 得轭 合物具有良好的水溶性， 靶向性， 及生物相容性， 具有极好的成药性。 本发明合成方法简单， 副反 应少， 产率较高， 原料易得， 成本低， 有利于工业 化生产。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 113925969 A 2022.01.14 CN 113925969 A 1.一种AAN ‑酞菁轭合物， 其特征在于， 所述AAN ‑酞菁轭合物的结构式为： 其中， X为1‑15个氨基酸缩合得到的肽 段， Y为1‑5个氨基酸缩合得到的肽段； M为金属离 子： Zn、 Al、 Si、 或Ga。 2.权利要求1所述的A AN‑酞菁轭合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)、 在有机溶剂中， 将化合物1 HBTU与DIEA混合搅拌均匀， 避光 反应， 加入NH2‑X‑AAN‑Y‑王树脂进行反应， 反应结束得到化 合物3； (2)、 将步骤(1)中所得化合物3用TFA溶液浸泡， 抽滤取滤液， 加入萃取剂对滤液进行萃 取， 取有机相， 将有机相进行冻干处 理， 得到所述A AN‑酞菁轭合物； 其中， X为1‑15个氨基酸缩合得到的肽 段， Y为1‑5个氨基酸缩合得到的肽段； M为金属离 子： Zn、 Al、 Si、 或Ga。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述NH2‑X‑AAN‑Y‑王树脂为NH2‑ GGKKKSGKAANL‑Wang resinprotected。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述有机溶剂为DMF、 DMSO、 四氢呋喃、 二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述化合物1与HBTU的摩 尔比为1:1 ‑1:5。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述NH2‑X‑AAN‑Y‑王树脂 与化合物1的用量比为1:1 ‑1:5。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述萃取剂为乙醚或石油 醚。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述TFA溶液浓度为85 ％‑ 95％。 9.权利要求1中所述A AN‑酞菁轭合物在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113925969 A 2一种AAN‑酞菁轭合物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于金属配位化合物技术领域， 尤其是指 一种AAN‑酞菁轭合物轭合物及其 制备方法与应用。 背景技术 [0002]光动力治疗(Photodynamic  therapy， 简称PDT)是一种治疗恶性肿瘤的新型疗法， 由于其微创、 高效和较高的选择性等独特 的优点而备受瞩目。 其作用原理是利用特定波长 的可见光照射光敏剂分子， 被激发的光敏剂分子与周围组织中的氧气作用生成细胞毒性物 质‑活性氧， 从而 杀死肿瘤细胞。 由于PDT必须有组织氧的参与， 因而其治疗效果严重依赖治 疗部位的氧含量水平。 而恶性肿瘤中广泛存在乏氧现象， 因而， 一方面肿瘤乏氧严重限制了 PDT效果， 致使PDT治疗不彻底， 使肿瘤存在复发的可能； 另一方面， 由于PDT 过程会不断消耗 组织氧， 造成肿瘤部位乏氧加剧， 最 终可能导致肿瘤的转移及耐药性的产生。 光动力治疗存 在的另外一个重要问题是一般的酞菁光敏剂对肿瘤组织的靶向作用不理想， 因此， 如何提 高光敏剂靶向能力一 直是该领域的关注热点。 [0003]豆荚蛋白酶(Legumain)是一种嗜酸性的高度保守天冬酰胺内肽酶， 在酸性条件 下， 能够特异性识别并剪切天冬酰胺C端的肽键， 因此， legumain能够特异性识别包含Ala ‑ Ala‑Asn(AAN)的三肽。 研究结果表明Legumain在多数实体瘤中及肿瘤相关微环境中(尤其 是肿瘤相关巨噬细胞TAMs中)均高表达， 而在正常组织中基本不表达； Legumain主要存在于 细胞内膜泡(溶酶体、 内吞体等)， 以及细胞表面和细胞外基质中， 是一种应激反应蛋白， 肿 瘤乏氧、 饥饿、 热休克等都会诱导其高表达， 且在应激条件下， 其表达位点会从包浆转移至 细胞表面； 另外， Legumain在肿瘤的发展、 浸润、 转移过程中发挥重要作用。 因此， Legumain 是肿瘤治疗的重要靶点。 发明内容 [0004]为解决光动力面临的肿瘤乏氧瓶颈及靶向性较差等技术问题， 本发明提供了一种 AAN‑酞菁轭合物及其制备方法和 应用。 本发明合成方法简单， 副反应少， 产率较高， 原料易 得， 成本低， 有利于 工业化生产。 [0005]一种AAN‑酞菁轭合物， 所述A AN‑酞菁轭合物的结构式为： [0006] [0007]其中， X为1 ‑15个氨基酸缩合得到的肽段， Y为1 ‑5个氨基酸缩合得到的肽段； M为金 属离子： Zn、 Al、 Si、 或Ga。说　明　书 1/6 页 3 CN 113925969 A 3