(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111392266.1 (22)申请日 2021.11.23 (66)本国优先权数据 202011329259.2 2020.1 1.25 CN (71)申请人 海思科医药集团股份有限公司 地址 856000 西藏自治区山 南市泽当镇 三 湘大道17号 (72)发明人 张晨　廖雨亭　程新帆　黄龙彬　 祝国智　李瑶　严庞科　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种BTK降解剂的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种式(I)所示的化合物及其中 间体的制备方法， 该方法反应条件温和， 操作简 单， 反应产率高， 产品纯度高， 后处理方便， 适合 于工业化生产。 权利要求书6页 说明书20页 CN 114539264 A 2022.05.27 CN 114539264 A 1.式(I)所示化合物的制备方法， 包括 式(II)化合物与HX在有机溶剂存在 下， 通过如 下 反应式制备而得， 其中Cy1、 Cy2各自独立的选自4至6元含N杂环， 优选地Cy1、 Cy2各自独立的选自 优选地Cy2选自 Cy1选自 HX选自马来 酸； 反应底物HX与式(I I)化合物的摩尔比例>2:1。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 所述的溶剂选自烷烃类溶剂、 卤代烷烃类溶剂、 醇 类溶剂、 酮类溶剂、 酯类溶剂、 醚类溶剂、 腈类溶剂、 砜类溶剂和水中的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 所述的溶剂选自二氯甲烷、 1,2 ‑二氯乙烷、 乙酸乙 酯、 丙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 三氟乙醇、 正丁酮、 甲基叔丁基醚、 二甲亚砜、 乙腈、 乙 醚、 四氢呋喃和水中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的制备 方法， 式(I I)化合物通过如下反应步骤制备而得， P选自氨基保护基， 优选叔 丁氧基羰基、 苄氧基羰基或9 ‑芴甲氧基羰基； X选自三氟甲磺酸酯基、 F、 Cl、 Br、 I、 权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 114539264 A 2当Cy1为 时， 为 当Cy1为 时， 为 当Cy2为 时， 为 当Cy2为 时， 为 a)、 化合物1a与 反应， 得到化 合物(VII)， b)、 化合物(VII)脱去氨基保护基， 得到化 合物(VI)； c)、 化合物(VI)与 反应， 得到化 合物(V)； d)、 化合物(V)脱 去氨基保护基， 得到化 合物(IV)； e)、 化合物(IV)与化 合物(III)反应， 得到化 合物(II)。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其中， 步骤a)中将原 料化合物1a与 在pKa≤5的酸性试剂和硼还原剂存在下反应， 得 到化合物(VII)； 步骤b)中化 合物(VII)在pKa≤1的酸 性试剂存在下反应， 得到化 合物(VI)； 步骤c)中化合物(VI)与 在pKa≤5的酸性试剂和硼还原剂存在下反应， 得到化 合物(V)； 步骤d)中化 合物(V)在 pKa≤1的酸 性试剂的存在下反应， 得到化 合物(IV)； 步骤e)中化 合物(IV)与化 合物(III)在碱性试剂存在下反应， 得到化 合物(II)。 6.根据权利要求4所述的制备方法， 步骤a)和c)包含溶剂， 所述的溶剂选自二氯甲烷、 1,2‑二氯乙烷或氯仿的一种或多种， 酸性试剂选自冰醋酸或甲酸的一种或多种， 硼 还原剂 选自硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠、 三乙基硼氢化钠、 氰基硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼烷或硼 氢化锂中的一种或多种； 步骤b)和步骤d)包含溶剂， 所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 水、 二氯甲烷、 1,2 ‑二氯乙烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 1,4 ‑二氧六环、 四氯化碳或四氢呋喃中的一种或多种， 酸性试剂选自三氟 乙酸、 盐酸或甲磺酸的一种或多种； 步骤e)包含溶剂， 所述的溶剂选自乙腈、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二乙基甲酰胺、 N,N ‑ 二甲基乙酰胺、 二甲亚砜或N ‑甲基‑2‑吡咯烷酮中的一种或多种， 碱性试剂 选自二异丙基乙 胺、 二乙胺或三乙胺中的一种或多种。 7.式(VII)或(V)所示 化合物的制备 方法， 分别通过如下反应得到，权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 114539264 A 3