(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111402997.X (22)申请日 2021.11.24 (71)申请人 上海应用技 术大学 地址 201418 上海市奉贤区海泉路10 0号 (72)发明人 刘振江　徐秋亚　李柱　陈惠渝　 高宇宁　解濮源　 (74)专利代理 机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 312 25 代理人 褚明伟 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制 备方法 (57)摘要 本发明涉及有机合成和药物 合成技术领域， 尤其是涉及一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合 物的制备方法。 本发明以2 ‑巯基‑4,6‑二甲基嘧 啶为起始原料， 与5 ‑氯甲基呋喃 ‑2甲酸通过取代 反应， 紧接着经过与4 ‑氨基吲哚缩合反应合成了 N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物。 本发明的N ‑ 4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物为5 ‑(((4， 6‑二 甲基嘧啶 ‑2‑硫醇基)甲基) ‑N‑(1H‑吲哚‑4‑基) 呋喃‑2‑甲酰胺。 本发明采用价廉易得的原料， 整 个反应路线温和， 操作简单， 不需要严苛的反应 条件， 而且大部分反应过程均在室温下进行， N ‑ 4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的收率较高， 且 N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物具有潜在的 BTK抑制活性， 在药物研发中具有很好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书7页 CN 114057707 A 2022.02.18 CN 114057707 A 1.一种N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化 合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将5‑羟甲基‑2‑呋喃甲酸溶解于CH2Cl2， 在浓盐酸的催化下反应， 纯化后得到5 ‑氯甲 基呋喃‑2甲酸； (2)将2‑巯基‑4,6‑二甲基嘧啶溶解于有机溶剂， 加入步骤(1)得到的5 ‑氯甲基呋喃 ‑2 甲酸以及K2CO3， 反应后酸 化并纯化， 得到 5‑(4,6‑二甲基吡啶 ‑2‑硫醇基)甲基呋喃 ‑2‑甲酸； (3)在惰性气体保护下， 将步骤(2)得到的5 ‑(4,6‑二甲基吡啶 ‑2‑硫醇基)甲基呋喃 ‑2‑ 甲酸、 4‑氨基吲哚、 DMAP、 EDCI溶于有机溶剂中， 反应后纯化得到N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺 化合物。 2.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， N‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化 合物的化学 结构式如式(I)所示： 3.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(1)中， 5 ‑羟甲基‑2‑呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为1m mol： (0.5～ 2.5mL)； 优选地， 5 ‑羟甲基‑2‑呋喃甲酸与浓盐酸的用量比为3.8m mol： 4mL。 4.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(1)中， 反应温度为0 ‑30℃， 反应时间为10 ‑48h； 优选地， 反应温度为25℃， 反应时间为24h 。 5.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(2)中， 2 ‑巯基‑4,6‑二甲基嘧啶、 5 ‑氯甲基呋喃 ‑2甲酸和K2CO3的摩尔比为1： (1～ 3.0)： (1.0～3.0)； 优选地， 2 ‑巯基‑4,6‑二甲基嘧啶、 5 ‑氯甲基呋喃 ‑2甲酸和K2CO3的摩尔比为1.3： 1.4： 2.5； 所述有机溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 N,N ‑二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或几种； 优选 地， 所述有机溶剂为乙腈。 6.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(2)中， 反应温度为0 ‑30℃， 反应时间为1 ‑10h； 优选地， 反应温度为25℃， 反应时间为 4h。 7.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(2)中， 酸 化为滴加浓盐酸调节pH 至2～3。 8.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(3)中， 5 ‑(4,6‑二甲基吡啶 ‑2‑硫醇基)甲基呋喃 ‑2‑甲酸、 4‑氨基吲哚、 DMAP、 EDCI 的摩尔比为1： (0.8～ 2.5)： (0.1～1.0)： (1.0～3.0)； 优选地， 5 ‑(4,6‑二甲基吡啶 ‑2‑硫醇基)甲基呋喃 ‑2‑甲酸、 4‑氨基吲哚、 DMAP、 EDCI的 摩尔比为1.2： 1.1： 0.4： 2.2。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114057707 A 29.根据权利 要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤(3)中， 反应温度为0 ‑30℃， 反应时间为0.5 ‑3h； 优选地， 反应温度为25℃， 反应时间为1h 。 10.根据权利要求1所述的一种N ‑4‑吲哚基‑2‑呋喃甲酰胺化合物的制备方法， 其特征 在于， 所述纯化 为柱层析提纯。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114057707 A 3