(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111472081.1 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 宁波大学 地址 315211 浙江省宁波市江北区毓秀路 505号 (72)发明人 徐龙　张善铭　霍海燕　 (51)Int.Cl. A61K 47/59(2017.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) C08G 69/40(2006.01) C08G 69/48(2006.01) (54)发明名称 一种以pH响应和逐级靶向实现深层递送的 ROS响应型 前药 (57)摘要 本发明涉及一种以pH响应和逐级靶向实现 深层递送的ROS响应型前药。 本发明涉及该前药 的制备方法： ①以对苯二甲醛与N ‑苄氧羰基 ‑1， 2‑二氨基乙烷反应， 制备化合物(A)， (A)在钯碳 氢气条件下反应制备(B)； ②将二甲基二硫代丙 酸基甲烷和二氯亚砜反应制备(C)， (C)与喜树碱 反应制备(D)， (D)与乙二胺反应制备(E)； ③以单 端马来酰亚胺功能化的聚乙二醇和4 ‑硝基苯基 氯甲酸酯反应制 备(F)， (F)与(B)反应制 备(G)， (G)引发N6 ‑苄氧羰基 ‑L‑赖氨酸环内酸酐开环聚 合制备(H)， 往(H)中依次加入对氨基苯磺酰胺、 (E)反应制备聚合物前药(I)。 本发明还公开了 该 聚合物前 药制备纳米药物的方法。 权利要求书3页 说明书7页 附图1页 CN 114377142 A 2022.04.22 CN 114377142 A 1.一种以pH响应和逐级靶向实现深层递送的ROS响应型前药， 其特征在于该聚合物前 药的结构式(I)如下： 结构式(I)中的n 为20‑2272的整数， m为5 ‑1000的整数。 2.一种权利要求1所述具有深层递送和响应释放性能聚合物前药的制备方法， 其特征 在于包括如下步骤： (1)、①往对苯二甲醛中加入N ‑苄氧羰基 ‑1， 2‑二氨基乙烷进行反应， 将反应液处理得 结构式为(A)的产 物， 所述对 苯二甲醛与N ‑苄氧羰基 ‑1.2‑二氨基乙烷的物质的量之比为 1∶ 2～2.4；②往(A)溶液中加入钯碳通入 氢气进行反应， 将反应液 处理得结构式为(B)的产物， 所述钯碳的量 为催化量， (A)与氢气的物质的量之比为1∶2 ～4； (2)、①往二甲基二硫代丙酸基甲烷的溶液中加入二氯亚砜进行反应， 将反应液处理得 结构式为(C)产物， 所述二甲基二硫代丙酸基甲烷和二氯亚砜的物质的量之比为1∶2～2.4； ②往(C)溶液中加入喜树碱进 行反应， 将反应液处理得结构式为(D)的产 物， 所述(C)与喜树 碱的物质的量之比为1∶ 1～1.2； ③往(D)的溶液中加入乙二胺进行反应， 将反应液 处理得产 物(E)， 所述 化合物(D)与乙二胺的物质的量之比为1∶ 1～1.2； (3)①往马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇中加入4 ‑硝基苯基氯甲酸酯进行反应， 将反应液后处理得产物(F)， 所述马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇和4 ‑硝基苯基氯甲 酸酯的物质的量之比为1∶1～2； ②往聚合物(F)中加入(B)进行反应， 处理反应液得结构式 为(G)的产物， 所述聚合物(F)与(B)的的物质的量之比为1∶ 1～1.5； ③往(G)中加入N6 ‑苄氧 羰基‑L‑赖氨酸环内酸酐进行反应， 处理反应液得聚合物(H)， 所述聚合物(H)与N6 ‑苄氧羰 基‑L‑赖氨酸环内酸酐的物质的量之比为1∶ 100 ‑5000；④往聚合物(H)中依次加入对氨基苯 磺酰胺、 化合物(E)进行反应， 处理反应液得聚合物前药(I)， 所述聚合物(H)与对氨基苯磺 酰胺、 化合物(E)的物质的量之比依次为1∶20～5 0∶20～50； 上述步骤涉及的各 结构式如下：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114377142 A 23.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(1)中第一步和第 二步所述反应处 理方式为浓 缩滤液后， 柱层析 得结构式(A)、 (B)产物。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(2)第 一步所述反应的处理方式为 蒸馏得结构式(C)产物； 第二 步和第三 步反应的处 理方式为柱层析 得结构式(D)、 (E)产物。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(3)中第一步和第 二步反应所述反 应液处理方式如下： 浓缩反应液后， 用冰乙醚沉淀数次， 收集沉淀干燥后得结构式(F)、 (G) 所示产物； 第三步反应液的后处理方式如下： 浓缩反应液后， 用冰乙醚沉淀数次， 将沉淀干 燥后得结构式(H)所示产物； 第四步反应液的后处理方式如下： 浓缩后用冰乙醚沉淀数次， 收集沉淀， 将沉淀溶于适量二甲亚砜后， 滴加到水中进行自组装， 透析除去二甲亚砜后， 离 心收集上层清液， 冻干后得 结构式(I)的前 药。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(3)中第一步和第 三步反应中所述 有机碱为三乙胺、 吡啶或N， N ‑二异丙基乙氨中的至少一种。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114377142 A 3