(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111472082.6 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 宁波大学 地址 315211 浙江省宁波市江北区毓秀路 505号 (72)发明人 徐龙　张善铭　霍海燕　 (51)Int.Cl. C08G 75/045(2016.01) C08G 65/333(2006.01) C08G 65/334(2006.01) C08G 65/337(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种以靶向CAIX和转胞吞实现深层递送的 还原响应型 前药 (57)摘要 本发明涉及一种以靶向CAIX和转胞吞实现 深层递送的还原响应型前药， 本发 明涉及该前药 的制备方法： ①以4‑硝基苯基氯甲酸酯与对氨基 苯磺酰胺反应得(A)， (A)与聚乙二醇反应得(B)， (B)与丙烯酰氯反应得(C)； ②将2‑羟基‑1， 3‑丙 二胺与丙烯酰氯反应得(D)， (D)依次与2 ‑氨基丁 醇、 BOC‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯反应得(E)、 (F)； ③ 用硼氢化钠还原硫辛酸酯得单体(G)； ④将喜树 碱和活化的3， 3 ′ ‑二硫代二丙酸酯反应制备喜树 碱共轭物(H)； ⑤将(C)、 (F)和(G)通过麦克加成 反应制备共聚物(I)， 依次脱去侧链的保护基， 共 轭乙二胺和(J)， 制备靶向GAIX具有深层递送性 能的还原型前药(J)。 本发明还公开了该前药制 备纳米药物的方法。 权利要求书3页 说明书8页 附图1页 CN 114316266 A 2022.04.12 CN 114316266 A 1.一种以靶向CAIX和转胞吞实现深层递送的还原响应型前药， 其特征在于该聚合物前 药的结构式(J)如下： 结构式(J)中的n 为20‑2272的整数， m为5 ‑1000的整数。 2.一种权利要求1所述以靶向CAIX和转胞吞实现深层递送的还原响应型前药的制备方 法， 其特征在于包括如下步骤： ①往对氨基苯磺酰胺和4 ‑硝基苯基 氯甲酸酯中加入溶剂进行反应， 将反应液后处理得 结构式为(A)产物， 所述对氨基苯磺酰胺与4 ‑硝基苯基氯甲酸酯的物质的量之比为1∶1～ 1.2； 往除水后的两端氨基化的聚乙二醇中加入化合物(A)反应得聚合物(B)， 所述的化合物 (A)与双端氨基化的聚乙二醇的物质的量之比为1∶ 1～2； 往除水后的(B)中加入丙烯 酰氯反 应得结构式为(C)产物， 所述聚合物(B)与丙烯酰氯的物质的量之比为1∶ 1.5～4； ②将2‑羟基‑1， 3‑丙二胺的溶液冰浴冷却后加入丙烯酰氯反应得结构式为(D)的产物， 所述2‑羟基‑1， 3‑丙二胺与丙烯 酰氯的物质的量之比为1∶2～2.5； 往化合物(D)的溶液中加 入2‑氨基丁醇和炒过干燥的碳酸钾反应得结构式为(E)的产物， 所述化合物(D)和2 ‑氨基丁 醇的物质的量之比为1∶ 1～1.5； 往BOC ‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯中加入缩合剂活化后， 加入化合 物(E)反应得结构式为(F)的产物， 所述BOC ‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯与缩合剂的比例为1∶ 1.5～ 2， 所述BOC ‑L‑谷氨酸‑1‑叔丁酯与化 合物(E)的比例为1∶ 1～1.5； ③将硫辛酸在缩合剂的作用下和N ‑羟基丁二酰亚胺反应制成活性酯后， 加入硼氢化钠 还原制得结构式为(G)的产 物， 所述硫辛酸与缩合剂和N ‑羟基丁二酰亚胺的比例为 1∶ 1～2∶ 1～2， 所述硫辛 酸与硼氢化钠的比例为1∶ 1～ 2； ④往喜树碱溶液中加入3， 3 ′ ‑二硫代二丙酸二(N ‑羟基丁二酰亚胺酯)和碱加热回流反 应后制得结构式为(H)的产物， 所述喜树碱和3， 3 ′ ‑二硫代二丙酸二(N ‑羟基丁二酰亚胺酯) 和碱的物质的量之比为1∶ 1～1.5∶ 1～ 2； ⑤将聚合物(C)加热真空除水后， 依次加入化合物(F)和(G)的溶液以及1， 8 ‑二偶氮杂 双螺环[5.4.0]十一 ‑7‑烯(DBU)， 氮气保护下加热反应得结构式为(I)的两亲性聚合物， 所 述聚合物(C)与化合物(G)、 (H)和DBU的物质的量之比为1∶ 10∶ 10∶30～1∶50∶50∶ 150； 将聚合 物(I)真空除水后， 加入无水的溶剂和三氟乙酸反应， 随后加入过量的碱和乙二胺反应， 随 后继续加入化合物(H)反应得结构式为(J)的聚合物前药， 所述聚合物(I)与三氟乙酸的物 质的量之比为1∶1.2～2， 聚合物(I)与碱的物质的量之比为1∶2～4， 聚合物(I)与乙二胺的权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114316266 A 2物质的量之比为1∶ 0.5～4， 聚合物(I)与化 合物(H)的物质的量之比为1∶ 0.5～ 2； 上述步骤涉及的各 结构式如下： 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤 ①中第一步所述反应处理方式如 下： 置于‑20℃冰箱静置， 过滤， 浓缩 滤液后， 柱层析得结构式(A)产 物； 第二步和第三步反应 所述反应液处理方式如下： 浓缩后， 滴加到冰乙醚中沉淀， 过滤收集固体， 干燥后得结构 式 (B)和(C)产物。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤 ②第三步反应中所述的缩合剂为 N， N’ ‑羰基二咪唑、 二环己基碳二亚胺、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 2 ‑ (1H‑苯并三偶氮L ‑1‑基)‑1， 1， 3， 3‑四甲基脲四氟硼酸酯、 2 ‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N， N， N′， N′ ‑四甲基脲 四氟硼酸盐、 O ‑(7‑氮杂苯并三唑 ‑1‑基)‑N， N， N′， N′ ‑四甲基脲六氟磷酸酯或 苯并三氮唑 ‑N， N， N′， N′ ‑四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤 ②中第一步反应所述反应液处理 方式如下： 过滤收集固体， 干燥后得结构式(D)所示产 物； 第二步反应液的后处理方式如下： 浓缩后， 柱层析得结构式(E)的产物； 第三步反应液的后处理方式如下： 饱和食盐水洗涤后，权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114316266 A 3