(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111335235.2 (22)申请日 2021.11.11 (66)本国优先权数据 202011273553.6 2020.1 1.14 CN (71)申请人 成都海博为药业有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区科园南 路88号7栋8层802号 申请人 深圳海博为药业有限公司 (72)发明人 刘冠锋　杨茂　李红波　刘龙飞　 原晨光　李英富　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 李高峡　张娟 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 405/12(2006.01)C07D 405/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 471/04(2006.01) C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) C07F 9/6558(2006.01) C07F 9/6561(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/4725(2006.01) A61K 31/5355(2006.01) (54)发明名称 一种作为PAK4激酶抑制剂的化合物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种作为PAK4激酶抑制剂的 化合物及其制备方法和应用， 涉及药物合成技术 领域。 该化合物是式I所示化合物、 或其互变异构 体、 或其内消旋体、 或其外消旋体、 或其对映异构 体、 或其非对映异构体、 或其混合物形式、 或其水 合物、 或其溶剂化物、 或其盐。 本发明化合物对 PAK4激酶具有抑制作用， 可用于抑制肿瘤细胞的 生长， 抗肿瘤效果良好； 同时， 本发明化合物稳定 性好、 药代动力学优良， 有很好成药前景。 因此本 发明化合物可用于制备抗肿瘤药物， 特别是治疗 肺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 淋巴 癌、 结直肠癌、 黑色素瘤的药物， 应用前 景优良。 权利要求书11页 说明书43页 CN 114507215 A 2022.05.17 CN 114507215 A 1.式I所示化合物、 或其互变异构体、 或其内消旋体、 或其外消旋体、 或其对 映异构体、 或其非对映异构体、 或其混合物形式、 或其水合物、 或其溶剂化物、 或其盐： 其中， A1、 A2、 A3、 A4分别独立的选自CR1或N； A5、 A6分别独立的选自CR1、 C或N； 当A5、 A6均为C时， 虚线为键； 当A5、 A6任一个为N 或CR1时， 虚线为无； R1独立选自氢、 被n1个R2取代的C1～C10烷基或杂烷基、 被n1个R2取代的C2～C10烯基、 被n1 个R2取代的C2～C10炔基、 被n1个R2取代的C3～C10环烷基或杂 环烷基、 被n1个R2取代的C5～C10 芳基或杂芳基、 被n1’个R2取代的酰胺基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝 基、 巯基、 磺酰基、 磷酰基、 烷基氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； n1为0～5的整数， n1’为0～2的整数； R2独立选自被n2个R3取代的C1～C10烷基或杂烷基、 被n2个R3取代的C3～C10环烷基或杂环 烷基、 被n2个R3取代的C3～C10芳基或杂芳基、 被n2个R3取代的C1～C10烷氧基、 被n2个R3取代的 芳基氧基、 被 n2’个R3取代的酰胺基、 氢、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺 酰基、 磷 酰基、 烷基氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基、 ‑C(O)R4； n2为0～5的整数， n2’为0～2的整数； R3独立选自卤素、 C1～C10烷基、 羟基、 氰基、 氨 基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷 酰基、 烷基 氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； R4独立选自被n3个R5取代的C3～C10环烷基或杂环烷基； n3为0～5的整数； R5独立选自卤素、 C1～C10烷基、 羟基、 氰基、 氨 基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷 酰基、 烷基 氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； B环选自被n4个R6取代的C3～C10的芳基或杂芳基； R6独立选自被n4个R7取代的C3～C10的芳基或杂芳基、 被n4个R7取代的C1～C10烷基或杂烷 基、 被n4个R7取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、 被n4个R7取代的C1～C10烷氧基、 被n4’个R7取 代的酰胺基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷酰基、 烷基氧磷基、 烷基砜 基、 烷基亚砜基； n4为0～5的整数， n4’为0～2的整数； R7独立选自卤素、 C1～C10烷基、 羟基、 氰基、 氨 基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷 酰基、 烷基 氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； L选自酰胺基、 ‑(CH2)mNR8C(O)‑、 被n5个R8取代的C1～C6烷基或杂烷基、 被n5个R8取代的C3 ～C6环烷基或杂环烷基； m为0～10的整数； n5为0～5的整数；权　利　要　求　书 1/11 页 2 CN 114507215 A 2R8选自氢、 C1～C10烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷酰基、 烷基氧磷 基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； V选自被n6个R9取代的C1～C10烷基或杂烷基、 被n6个R9取代的C2～C10烯基、 被n6个R9取代 的C2～C10炔基、 被n6个R9取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、 被n6个R9取代的C3～C10的芳基或 杂芳基； n6为0～5的整数； R9选自被n7个R10取代的C5～C10的芳基或杂芳基、 被n7个R10取代的C3～C10环烷基或杂环 烷基、 被n7个R10取代的C1～C10烷基或杂烷基； n7为0～5的整数； R10选自氢、 氨基、 C1～C10烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基、 磺酰基、 磷酰基、 烷基 氧磷基、 烷基砜基、 烷基亚砜基、 硼酸酯基、 硼酸基； 所述杂芳基、 杂烷基、 杂环烷基的杂原子为O、 N、 S， 杂原子个数为1～5个； 当B环为杂芳基， 且杂芳基的杂原子为O时， R1不同时选自被1个取代基取代的苯基； 或 者， R1同时选自取代的苯基， V不选自被n6个R9取代的C2～C10烯基。 2.根据权利要求1所述的化合物、 或其互变异构体、 或其内消旋体、 或其外消旋体、 或其 对映异构体、 或其非对映异构体、 或其混合物形式、 或其水合物、 或其溶剂化物、 或其盐， 其 特征在于： A1、 A2、 A3、 A4分别独立的选自CR1或N； A5、 A6分别独立的选自CR1、 C或N； 当A5、 A6均为C时， 虚线为键； 当A5、 A6任一个为N 或CR1时， 虚线为无； R1独立选自氢、 被n1个R2取代的C1～C3烷基、 被n1个R2取代的C2～C3炔基、 被n1个R2取代的 苯基、 被n1个R2取代的C4～C6环烷基、 被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、 被n1个R2取代的C5～C6 杂芳基、 烷基氧磷基、 卤素、 羟基、 氰基、 氨 基、 酯基、 硝基、 巯基； n1为0～3的整数； R2独立选自氢、 烷基氧磷基、 烷基砜基、 卤素、 ‑C(O)R4、 被n2个R3取代的C1～C3烷基、 被n2 个R3取代的C3～C6环烷基、 被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、 被n2个R3取代的C4～C6杂芳基； n2为0～3的整数； R3独立选自卤素、 C1～C3烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基； R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基； n3为0～3的整数； R5独立选自卤素、 C1～C3烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 酯基、 硝基、 巯基； B环选自被n4个R6取代的C5杂芳基； R6独立选自被n4个R7取代的C1～C3烷基、 卤素、 氰基、 酰胺基； n4为0～3的整数； R7独立选自卤素； L选自‑(CH2)mNR8C(O)‑、 C1～C3烷基；权　利　要　求　书 2/11 页 3 CN 114507215 A 3