(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111365445.6 (22)申请日 2021.11.17 (71)申请人 中国林业科 学研究院林产化学工业 研究所 地址 210042 江苏省南京市玄武区锁金五 村16号 (72)发明人 王成章　袁花　张昌伟　 (51)Int.Cl. C08G 81/02(2006.01) C08F 110/14(2006.01) C08F 8/00(2006.01) C08J 9/28(2006.01) C08L 87/00(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 47/60(2017.01) A61K 31/765(2006.01) (54)发明名称 一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍 生物的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种具有pH响应的两亲性聚 戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 该方法包括(1) 炔基化聚戊烯醇的制备： 在碱催化条件下， 将聚 戊烯醇与溴丙炔反应， 得到炔基化聚戊烯醇； (2) 亲水性聚戊烯醇的制备： 炔基化聚戊烯醇与亲水 性叠氮试剂进行点击反应， 得到亲水性聚乙二醇 化聚戊烯醇； (3)pH响应两亲性聚戊烯醇多孔衍 生物的制备： 在羧基活化剂存在下， 将r ‑聚谷氨 酸与亲水性聚戊烯醇进行偶联反应， 得到具有pH 响应的两 亲性聚戊烯醇多孔衍生物。 该衍生物具 有多孔特性使其对阿霉素有较高的装 载率， 同时 对不同的pH有优良的响应性， 可用于药物装 载材 料使用。 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 CN 113912854 A 2022.01.11 CN 113912854 A 1.一种具有pH响应的两亲性 聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其特征在于包含以下步 骤： 步骤一： 炔基化聚戊烯醇的制备 在碱催化条件下， 将聚戊烯醇与3 ‑溴丙炔反应， 得到炔基化聚戊烯醇； 步骤二： 亲 水性聚戊烯醇衍 生物的合成 将炔基化 聚戊烯醇与 亲水性长链叠氮试剂进行点击化学反应， 得到亲水性聚乙二醇化 聚戊烯醇衍 生物。 步骤三： pH响应两亲性聚戊烯醇多孔 衍生物的制备 将亲水性聚乙二醇化聚戊烯醇与r ‑聚谷氨酸进行偶联反应， 得到聚戊烯醇多孔衍生 物。 2.如权利 要求1所述的炔基化聚戊烯醇的制备方法， 其特征在于， 称取0.1 ‑2g的聚戊烯 醇溶于10 ‑40mL的N， N ‑二甲基甲酰胺溶液中， 加入0.005 ‑0.1g的碱催化剂， 在20 ‑60℃加热 回流下缓慢 滴加0.05 ‑1mL的溴丙炔， 反应4 ‑12h后， 减压蒸馏除去溶剂， 经乙醚浸提纯化， 得 到炔基化聚戊烯醇。 3.如权利要求1所述的亲水性 聚戊烯醇衍生物的制备方法， 其特征在于， 取上述步骤一 得到的炔基化聚戊烯醇0.1 ‑2g溶于10 ‑40mL的N， N ‑二甲基甲酰胺溶液中， 搅拌均匀 后， 加入 0.1‑2g叠氮试剂， 在 温度为20 ‑60℃， Cu(I)催化下反应4 ‑12h后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 用乙醚浸提纯化， 冷冻干燥， 即得 亲水性聚乙二醇化聚戊烯醇衍 生物。 4.如权利要求1所述的pH响应性两亲聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其特征在于， 取 0.1‑2g步骤二所得的聚乙二醇化聚戊烯醇和一定量经羧基活化后的r ‑聚谷氨酸溶于乙醇 溶液， 在0 ‑8℃反应12 ‑24h， 转入8K ‑14K Da透析袋中透析24h， 冷冻干燥后， 得到具有pH 响应 的两亲性聚戊烯醇多孔 衍生物。 5.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤一所述的聚戊烯醇为桦木醇型聚戊烯醇如银杏叶聚戊烯醇、 松针聚戊烯醇 中的一种。 6.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤一所述的碱催化剂为无 水碳酸钾或0.1mo l/L NaOH水溶液。 7.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤二所述的亲 水性叠氮试剂为氨基 ‑二十二聚乙二醇叠氮。 8.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤二所述的亲 水性聚戊烯醇含有氨基、 1， 2， 3 ‑三氮唑基团和聚乙二醇长链。 9.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤三所述的pH响应性两亲聚戊烯醇衍 生物呈多孔状。 10.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性 聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤三所述的pH响应性两亲聚戊烯醇衍生物具有优良的药物装载性， 对阿霉素 的载药量为60～86％。 11.根据权利要求1所述一种具有pH响应的两亲性 聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 其 特征在于， 步骤三所述的pH 响应性两亲聚戊烯醇衍生物在pH为5.0 ‑7.4具有良好的响应性， 48h内聚戊烯醇衍 生物的累积 释药率为54％～80％。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113912854 A 2一种具有p H响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物的制备方法， 具体是指 以聚戊烯醇、 溴丙 炔为原料， 在碱催 化下合成炔基化聚戊烯醇后， 与叠氮试剂进 行点击化学 反应制备 亲水性聚戊烯醇衍 生物， 然后再与r ‑聚谷氨酸进行偶 背景技术 [0002]聚戊烯醇(Polypr enol)是一类广 泛存在于被子植物、 裸子植物、 细 菌、 真菌中的萜 醇类化合物， 其主要由一系列异戊烯基单元和终端异戊烯醇单元组成。 由于聚戊烯醇和参 与人体糖蛋白合成的多萜醇结构 类似成为近年来研究的热点， 并且研究者大量的实验结果 已证实聚戊烯醇具有良好的抗肿瘤、 抗阿尔兹海默症和抗炎活性等， 使其在药品、 保健品和 化妆品等功能性产品领域得到极大 的应用。 但是， 由于聚戊烯醇本身具有的强疏水性和低 生物利用度， 限制了其相关功能性产品的开 发和应用。 目前， 聚戊烯醇的结构修饰研究主要 有催化加氢、 氧化反应、 酯化反应， 而这些反应常需要高温、 使用剧毒有机试剂以及反应处 理复杂等， 导 致反应不 易控制。 [0003]近年来， 点击化学反应 由于所用原料易得、 反应操作简单、 反应条件温和、 对氧或 水不敏感以及产物收率高、 选择性好等优点在化学合成方面得到了广泛的应用。 天然化合 物如黄酮类、 多糖类、 萜醇类等分子结构中含有羟基、 氨基等反应性官能团， 叠氮与炔 的引 入相对较易， 通过点击化学反应可对其进 行结构修饰。 因此， 本发明利用聚戊烯醇分子结构 中的末端羟基与溴丙炔反应， 将聚戊烯醇进行炔基功能化处理后， 与叠氮试剂进行点击化 学反应， 将亲水性聚乙二醇长链和氨基活性功能基团引入到聚戊烯醇分子结构 中， 改善聚 戊烯醇的水溶性， 并赋予聚戊烯醇更强的反应活性， 进一步与r ‑聚谷氨酸进 行偶联反应， 制 备具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生物。 该制备方法可增强聚戊烯醇药物本身在人体 内的生物利用度和抗癌活性作用， 有利于实现聚戊烯醇在药学研究或精细化学品领域的更 进一步应用。 发明内容 [0004]本专利将 聚乙二醇亲水长链和氨基功能基团通过点击发应生成的1， 2， 3 ‑三氮唑 基团创新性地链接到聚戊烯醇分子结构 中， 改善聚戊烯醇的水溶性， 赋予聚戊烯醇新的反 应活性， 再与聚谷氨酸大分子进 行偶联反应制备了具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔衍生 物。 [0005]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0006]一种具有pH响应的两亲性聚戊烯醇多孔 衍生物的制备 方法， 包括以下步骤： [0007](1)炔基化聚戊烯醇的合成： 称取0.1 ‑2g的聚戊烯醇溶于10 ‑40mL的N， N ‑二甲基甲 酰胺溶液中， 加入0.005 ‑0.1g的碱催化剂， 在2 0‑60℃加热回流下缓慢滴加0.05 ‑1mL的溴丙 炔， 反应4 ‑12h后， 减压蒸馏除去溶剂， 经乙醚纯化后得到炔基化聚戊烯醇。 [0008](2)亲水性聚戊烯醇的制备： 在Cu(I)催化下， 取上述制备的炔基化聚戊烯醇0.1 ‑说　明　书 1/3 页 3 CN 113912854 A 3