(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111330810.X (22)申请日 2021.10.31 (71)申请人 南京碳硅人工智能生物医药技 术研 究院有限公司 地址 210000 江苏省南京市江北新区星火 路10号人才大厦A座9 楼901室 申请人 南京大学人工智能生物医药技 术研 究院 (72)发明人 王忠长　武松宇　张卿　雷德维　 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有抗癌活性的嘧啶并哌啶衍生物的 新合成方法 (57)摘要 发明公开了一种嘧啶并哌啶衍生物合成的 新工艺， 其主要是以嘧啶并哌啶为母核在催化剂 的一系列催化作用下得到一种具有抗癌活性的 小分子嘧啶并哌啶衍生物。 本发明方法简单， 不 仅大大降低了生产成本、 提高了反应收率， 同时 也优化了 工艺流程。 权利要求书2页 说明书2页 CN 114057776 A 2022.02.18 CN 114057776 A 1.小分子嘧啶并哌啶衍 生物的合成路线 化合物1‑2的合成： 将化合物1 ‑1(7.5g， 22.12mmol)溶于80mL乙腈中， 分别加入N， N ‑二异丙基乙胺(5.72g， 44.25mmol)和1 ‑1a(5.6g， 2 6.57mmol)， 回流17小时。 反应液减压浓缩， 残留物中加入30mL饱 和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取(50mL ×3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 用硅 胶柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化得到1 ‑2(10.3g)。 MS  m/z(ESI)： 515.2[M+1] 化合物1‑3的合成： 将化合物1 ‑2a(4.4g， 27.62 mmol)溶于100mL四氢呋喃中， 冷却到0℃， 滴加入双(三甲基 硅基)氨基钠(2M， 14mL)， 搅拌15分钟， 再加入化合物1 ‑2(9g， 17.52mmol)， 室温反应1小时。 加入20mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取(100mL ×3)， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓 缩， 用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化得到1 ‑3(3.2g)。 MS m/z(ESI)： 6 38.4[M+1]。 化合物1‑4的合成： 在氢气氛下， 将化合物1 ‑3(110mg， 172.98umol)加入10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂 中(V/V＝1∶1)， 加入钯碳(37mg， 17.38umol， 5％纯度)， 搅拌2小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得 到1‑4(96mg)。 MS  m/z(ESI)： 5 04.3[M+1]。 化合物1‑5的合成： 在氩气氛下， 将化合物1 ‑4(142mg， 282.14u mol)、 1‑4a(150mg， 563.79umol)、 甲磺酸(2 ‑ 二环己基膦基 ‑2′， 6′ ‑二异丙氧基 ‑1， 1′ ‑联苯基)(2 ‑氨基‑1， 1′ ‑联苯‑2‑基)钯(II)(71mg， 84.79umol)、 碳酸铯(276mg， 847.1umol)加入到20mL甲苯中， 在95℃搅拌17小时。 冷却到室 温， 反应液减压浓 缩， 用薄层色谱法以展开剂体系DC M∶ MeOH＝20∶ 1纯化得到1 ‑5(120mg)。 MS m/z(ESI)： 68 8.4[M+1]。 化合物1的合成： 将化合物1 ‑5(320mg， 506umol)溶于2 mL二氯甲烷中， 加入0.SmL三氟乙酸， 室温搅拌2小 时。 反应液减压浓缩， 加 饱和碳酸氢钠溶液调pH大于8， 二氯甲烷萃取(20mL ×3)， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系DCM∶MeOH＝20∶1纯 化得到化 合物1(120mg)。 MS m/z(ESI)∶544.3[M+1]。 1H  NMR(500MHz， Chloroform ‑d)δ8.11(dt， J＝8.0， 0.9Hz，权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114057776 A 21H)， 7.92(s， 1H)， 7.71(dt， J＝7.5， 1.7Hz， 1H)， 7.57 ‑7.46(m， 2H)， 6.99(t， J＝2.1Hz， 1H)， 6.57(d， J＝2.2Hz， 1H)， 4.81(dtt， J＝46.3， 4.9， 3.1Hz， 1H)， 4.66(d， J＝11.9Hz， 2H)， 4.51 ‑ 4.27(m， 2H)， 3.80(ddd， J＝7.1， 4.7， 1.2Hz， 2H)， 3.77 ‑3.60(m， 4H)， 3.30 ‑3.09(m， 6H)， 2.94‑2.76(m， 2H)， 2.57(t， J＝5.7H z， 1H)， 2.17 ‑2.04(m， 1H)， 2.02 ‑1.64(m， 9H).权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114057776 A 3