(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111413878.4 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 桂林理工大 学 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市七 星 区建干路12号 (72)发明人 蒋光彬　何美琴　冯琼　赖树玲　 凌彩萍　刘翠宁　及方华　 (51)Int.Cl. C07D 491/048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有抗肿瘤效果氮杂环化合物的合成 方法及应用 (57)摘要 本发明提出了一种具有抗肿瘤效果的氮杂 环化合物的合成方法及应用， 本发 明通过铜催化 酮类化合物与喹喔啉酮的偶联反应实现， 该反应 产率高， 选择性好且操作简便， 具有较强的实用 性。 本发明合成的氮杂环化合物具有很好的抗肿 瘤活性， 对A549， HepG ‑2， Hela和MCF ‑7细胞的增 值具有明显的抑制作用， 其中2 ‑(4‑乙炔基苯基) 呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉(B)对4种肿瘤细胞的活性 都超过了5 ‑氟尿嘧啶， 有望发展为广谱的抗肿瘤 药物。 权利要求书1页 说明书4页 附图5页 CN 114181222 A 2022.03.15 CN 114181222 A 1.一种具有抗肿瘤效果氮杂环化合物的合成方法， 其特征在于， 所合成的化合物包括 了6‑氟‑2‑苯基呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉(A)， 2 ‑(4‑乙炔基苯基)呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉(B)和 2‑环丙基呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉(C)， 结构式如下： 2.一种具有抗肿瘤效果氮杂环化 合物的合成方法， 其特 征在于， 具体合成步骤为： 按摩尔比为1～3： 1称取酮和喹喔啉酮化合物， 以15mol％的铜盐为催化剂， 同时加入2 当量添加剂和3当量的氧化剂， 以1,2 ‑二氯乙烷为溶剂， 在80～100℃下油浴反应10～24小 时， 反应结束后冷却至室温并过滤， 滤液用乙酸乙酯萃 取(30mL×3),合并有机相， 无水硫酸 镁干燥后减压 旋蒸， 得粗产物， 最后经柱层析分离纯化得呋喃并喹喔 啉衍生物； 所述步骤中的铜盐为三氟甲磺酸铜、 醋酸铜、 硫酸铜、 氯化铜、 三氟乙酸铜 中的一种或 一种以上； 所述步骤中的添加剂为对甲苯磺酸、 醋酸、 三氟化硼乙醚和硼酸中的一种或一种以上； 所述步骤中的氧化剂为过硫酸钾、 过氧化叔丁醇、 对苯醌和过硫酸铵中的一种或一种 以上。 3.根据权利要求1所述的抗肿瘤氮杂环化合物的应用， 其特征在于， 所述杂环化合物应 用于抑制A549， HepG ‑2， Hela和M CF‑7细胞的增值。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114181222 A 2一种具有抗肿瘤效果氮杂环 化合物的合成方 法及应用 技术领域 [0001]属于生物医药技 术领域， 一种具有抗肿瘤效果氮杂环化 合物的合成方法及应用。 背景技术 [0002]氮杂环化合物是一类重要的有机化合物， 广泛的应用于医药科学及材料化工等领 域。 据统计， 2020年全球畅销额Top  200的药物分子中许多都是氮杂环化合物， 排名前十的 药物分子中就有四个是氮杂环化合物， 如排名第三的艾乐美是多元氮杂环化合物(心血管 治疗药物)， 其年销售额超过了140亿美元， 这充分体现了氮杂环 化合物的不可替代 性。 基于 此， 近年来氮杂环 化合物的高效合成方法备 受关注， 其中呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉衍生物因其 独特的理化性质受到了医药科研工作者更多的关注， 它们在抗病毒和抗肿瘤等方面展现出 巨大的研究价值((a)S.K.Kumar,et  al.Tetrahedron  Lett.2012,53,1134 –1138； (b)   A.Nakhi,et  al.Org.Bi omol.Chem.2013,1 1,4930–4934)。 [0003]近年来， 呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉衍生物的合成方法有了一定的研究进展((a) T .Narender ,et  al .Org .Lett .2014 ,16 ,4528 ‑4531 ； (b) M .Pal ,et al.Org.Biomol.Chem.2013,11,4930 –4934)， 如2017年Verma课题组发展了一种钯/铜催化 双氯代喹喔啉化合物与炔烃的偶联反应(A.K.  Verma,et  al.Eur.J.Org.Ch em.2017,3707– 3715)， 该反应产率较高且选择性好， 但贵金属钯的使用及较为复杂的操作步骤限制了 反应 的应用； 2018年， Reddy小组实现了铜催 化邻苯二胺、 醛酸酯和芳香炔烃的偶联反应， 该反应 效率高， 20分钟即可完成转化， 但该反应中使用的邻苯二胺类底物难以获取且只兼容芳香 炔烃这极大的限制了产物的多样性(V.G.Reddy,et  al..New J.Chem.2018,42,5972 ‑‑ 5977)。 近年来惰性C ‑H键官能团化反应的发展为呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉衍生物的构建提供 了新思路， 但基于此来实现呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉衍生物的制备还没有被 研究。 [0004]本课题组一直致力于活化惰性C ‑H键构建氮杂环化合物的研究， 希望发现一些具 有生物活性的先导化合物。 在此， 我们实现了铜催化喹喔啉酮C3 ‑H官能团化反应， 为呋喃并 [2,3‑b]喹喔啉衍生物的合成提供了新方法。 此外， 抗肿 瘤活性筛选后发现， 目标杂环化合 物对多种肿瘤细胞的生长展现出优良的抑制作用。 同等条件下， 2 ‑(4‑乙炔基苯基)呋喃并 [2,3‑b]喹喔啉(B)对A549， Hep G‑2， Hela和MCF ‑7细胞的抗肿瘤活性超过了5 ‑氟尿嘧啶， 有 望发展为广谱的抗肿瘤药物。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤效果氮杂环化 合物的合成方法及应用。 [0006]本发明思路： 利用过渡金属催化惰性C ‑H键直接官能团化反应 的策略活化喹喔啉 酮C3位的碳氢键， 实现连续的C ‑H官能团化/环化反应， 构建呋喃并[2,3 ‑b]喹喔啉衍生物； 应用MTT法筛选目标化 合物的抗肿瘤活性(5 ‑氟尿嘧啶为阳性对照)。 [0007]合成具有抗肿瘤效果氮杂环化 合的具体步骤为： [0008]按摩尔比为1～3： 1称取酮和喹喔啉酮 化合物， 以15mol％的铜盐为催化剂， 同时加说　明　书 1/4 页 3 CN 114181222 A 3