(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111330809.7 (22)申请日 2021.10.31 (71)申请人 南京碳硅人工智能生物医药技 术研 究院有限公司 地址 210000 江苏省南京市江北新区星火 路10号人才大厦A座9 楼901室 申请人 南京大学人工智能生物医药技 术研 究院 (72)发明人 王忠长　武松宇　张卿　雷德维　 (51)Int.Cl. C07D 239/96(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有抗肿瘤的吡啶衍 生物的工艺优化 (57)摘要 发明公开了一种嘧啶并吡啶衍生物合成的 新工艺， 其主要是以嘧啶并吡啶为母核在催化剂 的一系列催化作用下得到一种具有抗癌活性的 小分子嘧啶并吡啶衍生物。 本发明方法简单， 不 仅大大降低了生产成本、 提高了反应收率， 同时 也优化了 工艺流程。 权利要求书2页 说明书2页 CN 114031562 A 2022.02.11 CN 114031562 A 1.小分子嘧啶并哌啶衍 生物的合成路线 化合物1‑2的合成： 将1‑1(10g， 42.7mmol)溶于N， N ‑二甲基甲酰胺(100mL)， 室温下将N ‑氯代丁二酰亚胺 (6g， 44.9mmol)加至反应液中， 反应液于70℃反应18小时； 反应液降至室温， 倾入冰盐水 (500mL)中， 析出的固体抽滤后用水(50mL)洗涤， 干燥得到黄色固体为1 ‑2(10.5g， Y： 91.5％)。 ES ‑API： [M+H]+＝269.8。 化合物1‑3的合成： 将1‑2(10.5g， 39.11mmol)及尿素(23.5g， 392mmol)加热至200℃反应4小 时， 所得固体 在热水淋洗3次， 过滤， 干燥， 得到棕色固体为7 ‑溴‑8‑氟‑6‑氯喹唑啉 ‑2， 4(1H， 3H) ‑二酮 (11.4g， Y： 9 9.3％)。 ES ‑API： [M+H]+＝295.0。 化合物1‑4的合成： 将1‑3(11.4g， 粗品， 38.8mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中， 反应液100℃反应16小时； 反应液降至室温， 真空将三氯氧磷脱除， 剩余物于 ‑10℃用冰水淬灭， 淬灭的反应液用碳酸 氢钠调节pH值至6， 淬灭的水相用二氯甲烷(100mL  x 4)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 有机相真空脱溶， 柱层析(石油醚/乙酸乙酯： 1％)， 得到黄色固体为1 ‑4(3.6g， Y： 28.1％)。 ES ‑API： [M+H]+＝330.7。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.21(d， J＝2.0 Hz， 1H). 化合物1‑5的合成： 向50mL圆底烧瓶中加入1 ‑4(300mg， 0.908mmol)， 1 ‑4a(212mg， 0.999mmol)， 10mL四氢呋 喃和DIPEA(353mg， 2.731mmol)。 室温搅拌反应1小时， 向反应液中加入30mL水， 用30mL二氯 甲烷萃取2次， 有机相干燥后浓缩， 残留物用甲醇打浆过滤， 得到1 ‑5(390mg， Y： 87.2％)。 ES ‑ API： [M+H]+＝504.0。 化合物1‑6的合成： 向100mL圆底烧瓶中加 入1‑5(352mg， 0.691mmol)， 1 ‑5a(121mg， 0.763mmol)， 20mL异丙 醇和DIPEA(510mg， 3.946mmol)， 油浴升温至105℃， 搅拌反应16小时， 冷却至室温， 过滤， 异权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114031562 A 2丙醇冲洗滤饼， 干燥得到1 ‑6(320mg， Y： 83.3％)。 ES ‑API： [M+H]+＝627.1。 化合物1‑7的合成： 向100mL圆底烧瓶中加入1 ‑6(282mg， 0.45mmol)， 1 ‑6a(121mg， 0.45mmol)， 碳酸钠 (250mg， 2.359mmol)， 四三苯基磷钯(80mg， 0.069mmol)， 15mL  1， 4‑二氧六环和3mL水， 氮气 置换3次， 油浴升温至110℃， 搅拌反应16小时， 冷却至室温， 加入30mL水， 用30mL二氯甲烷萃 取2次， 有机相干燥后浓缩， 柱层析(甲醇/二氯甲烷： 0～10％)， 得到1 ‑7(100mg， Y： 30.6％)。 ES‑API： [M+H]+＝691.3。 化合物1的合成： 向50mL圆底烧瓶中加入 1‑7(483mg， 0.17mmol)， 5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸， 室温搅 拌反应5小时， 加 入30mL二氯甲烷， 用30mL饱和碳酸氢钠洗2次， 水相用30mL二氯甲烷萃取3 次， 合并有机相， 干燥浓缩得到1(48mg， 57.8％)。 ES ‑API： [M+H]+＝487.0。1H NMR(500MHz， Chlorofor m‑d)δ8.13(s， 1H)， 8.07 ‑8.03(m， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.81(t， J＝1.5Hz， 1H)， 7.54 (ddd， J＝8.2， 7.1， 1.2Hz， 1H)， 7.45(td， J＝7.3， 1.3Hz， 1H)， 7.19(t， J＝2.0Hz， 1H)， 7.11 (d， J＝2.0Hz， 1H)， 4.81(dtt， J＝46.3， 4.9， 3.1Hz， 1H)， 4.44(dd， J＝13.6， 0.7Hz， 1H)， 4.34‑4.29(m， 1H)， 3.80 ‑3.65(m， 4H)， 3.28 ‑3.11(m， 4H)， 2.91 ‑2.77(m， 2H)， 2.58(t， J＝ 5.7Hz， 1H)， 2.15 ‑2.04(m， 1H)， 2.0 0‑1.63(m， 9H).权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114031562 A 3