(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111400594.1 (22)申请日 2021.11.22 (66)本国优先权数据 202111359233.7 2021.1 1.16 CN (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 韩进松　崔文宇　黄慧　刘宇航　 缪顺童　李飞　 (74)专利代理 机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 代理人 卢霞 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01)C07D 417/14(2006.01) C07D 409/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有蛋白激酶抑制活性的 （杂） 芳基酰 胺类化合物 (57)摘要 本发明涉及式I所示的一类能抑制Abelson 蛋白(Abl1)、 Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的 嵌合蛋白质、 特别是Bcr ‑Abl1的酪氨酸激酶酶活 性的(杂)芳基酰胺类化合物或其药学上可接受 的立体异构体、 或其晶型、 药学上可接受的盐、 溶 剂合物或水合物， 以及这些化合物的制备方法、 含有这些化合物的药物组合物， 和这些化合物或 组合物在药物制备中的应用。 本发 明的化合物具 有更好的Bcr ‑Abl激酶抑制活性和药效学性能， 可用于在受试者中治疗和/或预防Bcr ‑Abl导致 的疾病。 权利要求书22页 说明书72页 CN 114149409 A 2022.03.08 CN 114149409 A 1.式(I)化 合物 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中： Y选自CH或N； R1独立地选自氢、 卤素、 腈基、 羟基， 可以为单、 双或多取代； R2选自‑CF2‑Y1； Y1选自氢、 氯、 氟、 甲基、 二氟甲基或三氟甲基； Z选自化学键、 O或S(O)0‑2； 或者‑Z‑R2一起表示‑SF5； Het是吡咯烷基， 其中所述吡咯烷基 被1个或多个Ra基团取代； Ra独立地选自氢、 羟基、 甲基、 卤素、 甲氧基、 羟基 ‑甲基、 氨基、 甲基‑氨基、 氨基 ‑甲基、 三 氟甲基、 氰基或氨基 ‑羰基； L为O、 S或NRb； R3选自 其中X1‑X9独立地选自CRc或N， 且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子， X10选自O、 S 或NRb， X11选自O、 S、 NRb或C(Rc)2； m为0、 1、 2、 3或4； n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7； Rb独立地选自氢、 乙酰基、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； R和Rc独立地选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 乙酰胺基、 乙氧羰基、 氨基酰 基、‑NH2、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10 芳基或C5‑10杂芳基； 所述的卤素为F， Cl， 或Br。 2.根据权利要求1所述的化 合物， 其具有式(I I)： 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中：权　利　要　求　书 1/22 页 2 CN 114149409 A 2R1独立地选自氢或卤素； Ra独立地选自氢或羟基； L为O、 S或NRb； R3选自 其中X1‑X9独立地选自CRc或N， 且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子， X10选自O、 S 或NRb， X11选自O、 S、 NRb或C(Rc)2； m为0、 1、 2、 3或4； n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7； Rb独立地选自氢、 乙酰基、 C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基； R和Rc独立地选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 乙酰胺基、 乙氧羰基、 氨基酰 基、‑NH2、‑NHC1‑3烷基、‑N(C1‑3烷基)2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10 芳基或C5‑10杂芳基； 所述的卤素为F， Cl， 或Br。 3.根据权利要求2所述的化 合物， 其具有式(I II)： 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中： R1独立地选自氢或卤素； Ra独立地选自氢或羟基； R3选自任选地被一个、 两个或三个R取代的以下基团：权　利　要　求　书 2/22 页 3 CN 114149409 A 3