(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111309840.2 (22)申请日 2021.11.11 (66)本国优先权数据 202011283642.9 2020.1 1.17 CN 202011432564.4 2020.12.1 1 CN 202110762635.5 2021.07.15 CN (71)申请人 海思科医药集团股份有限公司 地址 856000 西藏自治区山 南市泽当镇 三 湘大道17号 (72)发明人 张晨　廖雨亭　程新帆　何平　 叶飞　陈孝刚　李瑶　倪佳　 严庞科　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01)C07D 401/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 471/04(2006.01) C07D 495/04(2006.01) C07D 491/107(2006.01) C07D 417/14(2006.01) C07D 471/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/541(2006.01) A61K 31/55(2006.01) (54)发明名称 一种具有降解BTK激酶的化合物及其制备方 法和药学上的应用 (57)摘要 本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者 其立体异构体、 溶剂化物、 前药、 代谢产物、 药学 上可接受的盐或共晶， 及其中间体和制备方法， 以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病 中的用途。 B ‑L‑K(I)。 权利要求书35页 说明书107页 CN 114507235 A 2022.05.17 CN 114507235 A 1.一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、 溶剂化物、 前药、 代谢产物、 药学上可 接受的盐或共晶， 其中 B‑L‑K    (I)； L选自‑Ak1‑Cy1‑Ak2‑Cy2‑Ak3‑Cy3‑Ak4‑Cy4‑Ak5‑； Ak1、 Ak2、 Ak3、 Ak 4和Ak5各自独立 地选自‑(CH2)n‑、 O、 NRL、 NRLCO、 CO、 C≡C或者键； RL选自H或C1‑6烷基； Cy1、 Cy2、 Cy3、 Cy4各自独立地选自键、 3 ‑7元杂单环、 4 ‑10元杂并环、 5 ‑12元杂螺环、 5 ‑ 10元杂桥环、 3 ‑7元单环烷基、 4 ‑10元并环烷基、 5 ‑12元螺环烷基、 5 ‑10元桥环烷基、 5 ‑10元 杂芳基或6 ‑10元芳基， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂 单环、 杂并环、 杂螺环或杂桥环任选进 一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 COOH、 CN、 NH2、 ＝O、 C1‑4烷基、 卤素取代的C1‑4烷基、 羟基 取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代， 所述的杂芳基、 杂单环、 杂并环、 杂螺环或杂 桥环含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； B选自B1‑W1‑B2‑B3‑； B1选自6元杂芳环或苯基， 所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个 Rb1所取代， 所述的 杂芳环含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； W1选自‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑NHCO‑、‑CONH‑、‑CONHCH2‑、‑CH2NHCO‑、 或‑CH2CONH‑； B2选自6元杂芳环或苯基， 所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代， 所 述的杂芳环含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； B3选自5‑10元杂环， 所述的杂环任选进一步任选被0至4个 Rb3所取代， 所述的杂环含有1 至4个选自O、 S、 N的杂原子； Rb1、 Rb2或Rb3各自独立地选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 CF3、 COOH、 CONH2、 C1‑4烷基、 羟基取代的C1‑4烷基、 卤素取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基， 所述的烷基和烷氧基任选进一步被 0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 CONH2、 COOH、 C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取 代； K选自 Q各自独立地选自键、 ‑O‑、‑S‑、‑CH2‑、‑NRq‑、‑CO‑、‑NRqCO‑、‑CONRq‑或3‑12元杂环基， 所 述的杂环基任 选进一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑4烷基或 C1‑4烷氧基的取代基所 取代， 所述杂环基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Rq选自H或C1‑6烷基； E选自C3‑10碳环基、 C6‑10芳基、 3‑10元杂环基 或5‑10元杂芳基， 所述杂环基或杂芳基含有权　利　要　求　书 1/35 页 2 CN 114507235 A 21至4个选自O、 S、 N的杂原子； F或F1各自独立地选自C3‑20碳环基、 C6‑20芳基、 3‑20元杂环基 或5‑20元杂芳基， 所述杂环 基或杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Rk2各自独立 地选自键、 ‑CO‑、‑SO2‑、‑SO‑或‑C(Rk3)2‑； Rk1各自独立地选自H、 F、 C l、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑6烷基或C1‑6烷氧基， 所 述的烷基或烷氧基任 选进一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑4 烷基或C1‑4烷氧基的取代基所 取代； Rk3各自独立地选自H、 F、 C l、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8 环烷基或3 ‑8元杂环基， 所述的烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代， 所述杂环基 含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； 或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3 ‑8元碳环或3 ‑8元杂环， 所 述碳环或杂环任 选进一步被0至4个选自H、 F、 C l、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑4烷基 或C1‑4烷氧基的取代基所 取代， 所述杂环含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； Rk4各自独立地选自H、 OH、 NH2、 CN、 CONH2、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基或3 ‑8元杂环基， 所述的烷 基、 环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 ＝O、 NH2、 CN、 COOH、 CONH2、 C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所 取代， 所述杂环基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子； n选自0、 1、 2、 3或4； n1、 n2或n3各自独立 地选自0、 1、 2或3； p1或p2各自独立 地选自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8； 条件是当n1选自1、 Rk2选自‑CO‑、 Q选自键、 Rk3选自H或两个Rk3不形成环时， F1不为 2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、 氘代物、 溶剂化物、 前药、 代谢产 物、 药学上可接受的盐或共晶， 其中， Cy1、 Cy2、 Cy3和Cy4各自独立地选 自键、 4‑7元含氮杂单环、 4 ‑10元含氮杂并环、 5 ‑12元 含氮杂螺环、 5 ‑10元含氮杂桥环、 3 ‑7元单环烷基、 4 ‑10元并环烷基、 5 ‑12元螺环烷基、 5 ‑10 元桥环烷基、 5 ‑10元杂芳基或6 ‑10元芳基， 所述杂单环、 杂并环、 杂桥环、 杂螺环、 环 烷基、 芳 基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 COOH、 CN、 NH2、 ＝O、 C1‑4烷基、 卤素取 代的C1‑4烷基、 羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代， 所述的杂单环、 杂并环、 杂 桥环、 杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、 S、 N的杂原子；权　利　要　求　书 2/35 页 3 CN 114507235 A 3