(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111387878.1 (22)申请日 2021.11.22 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114437357 A (43)申请公布日 2022.05.06 (73)专利权人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 帅心涛　蔡宇骏　林敏钊　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 孙凤侠 (51)Int.Cl. C08G 81/00(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 47/62(2017.01) A61K 47/59(2017.01) A61K 47/68(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 31/585(2006.01) A61K 31/7088(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (56)对比文件 CN 106890336 A,2017.0 6.27 CN 102516 552 A,2012.0 6.27 审查员 吕婧 (54)发明名称 一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物及其制 备方法与应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种分级释药的肿瘤高渗透聚合物及其制备方法 与应用。 该聚合物由马来酰亚胺 ‑聚乙二醇、 聚天 冬氨酸‑接枝聚乙烯亚胺、 聚赖氨酸 ‑接枝苯甲醛 制成， 其尺寸较小， 通过各嵌段相互作用， 协同达 到了渗透肿瘤组织并聚集的效果； 进一步负载结 合抗肿瘤小分子抑制剂、 抗体和小干扰RNA， 可以 减少胶原 基质的旁分泌， 增加杀伤 性免疫细胞的 肿瘤浸润， 降低其葡萄糖量摄取量来提高肿瘤微 环境的葡萄糖含量， 最终达到显著改善肿瘤微环 境、 治疗肿瘤的效果。 权利要求书1页 说明书9页 附图4页 CN 114437357 B 2022.10.18 CN 114437357 B 1.一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物， 其特征在于， 所述 聚合物由马来酰亚胺 ‑聚乙二 醇、 聚天冬氨酸‑接枝聚乙烯亚胺、 聚赖氨酸 ‑接枝苯甲醛制成； 所述聚合物具有如下 结构： 其中， m为6~12的整数， n 为18~30的整数， p为10~12的整数。 2.根据权利要求1所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物， 其特征在于， 所述聚天冬氨酸 ‑ 接枝聚乙烯亚胺的嵌段分子量 为3200~6500 Da。 3.根据权利要求1所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物， 其特征在于， 所述聚赖氨酸 ‑接 枝苯甲醛的嵌段分子量 为5000~8300 Da。 4.权利要求1~3任一所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物的制备方法， 其特征在于， 包括 如下步骤： S1、 以炔丙胺引发L ‑天冬氨酸 ‑4‑苄酯‑N‑羧基环内酸酐开环聚合成炔基聚天冬氨酸， 再用线性聚乙烯亚胺 氨解， 得到炔基聚天 冬氨酸‑接枝聚乙酰 亚胺； S2、 以3‑叠氮丙胺引发N6 ‑苄氧羰基 ‑L‑赖氨酸环内酸酐开环聚合成叠氮基聚赖氨酸， 再用三氟乙酸脱 去苄基保护、 接枝苯甲醛， 得到 叠氮基聚赖氨酸 ‑接枝苯甲醛； S3、 通过点击化学将步骤S1、 S2所得产物对接， 得到聚天冬氨酸 ‑接枝聚乙烯亚胺 ‑聚赖 氨酸‑接枝苯甲醛， 再将马来酰亚胺 ‑聚乙二醇 ‑羧基与聚天冬氨酸的端氨基通过酰胺化反 应相连， 即得。 5.根据权利要求4所述制 备方法， 其特征在于， 步骤S1、 S2、 S3 的反应在15~40℃条件下 进行。 6.权利要求1~3任一所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 7.一种分级释药的肿瘤高渗透药物， 其特征在于， 含有权利要求1~5任一所述分级释药 的肿瘤高渗透聚合物、 抗肿瘤小分子抑制剂、 抗体和小干扰RNA。 8.根据权利要求7所述分级释药的肿瘤高渗透药物， 其特征在于， 所述抗肿瘤小分子抑 制剂为PI3K抑制剂， 所述 抗体为抗间皮素抗体， 所述小干扰RNA为CXCL1  siRNA。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114437357 B 2一种分级释药的肿瘤高 渗透聚合物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域。 更具体地， 涉及一种分级释药的肿瘤高渗透  聚合 物及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]肿瘤间质是肿瘤组织中除肿瘤细胞外其他成分的统称， 包括细胞成分(间质  细 胞)和非细胞成分两大类。 其中， 胰腺癌具有较为丰富的肿瘤间质， 这些肿瘤  间质可以促进 肿瘤细胞的生长和转移， 对化疗产生耐药性， 并构建起物理屏障阻  碍药物进入肿瘤。 胰腺 癌的细胞间质主要由非肿瘤细胞构成， 如： 胰腺星状细胞  (PSCs)、 肿瘤相关成纤维细胞、 免 疫细胞和血管内皮细胞等， 这些细胞与肿  瘤之间相互影响， 分泌细胞外基质构成物理屏 障。 为了治疗肿瘤疾病， 中国专利  申请公开了一种肿瘤间质pH敏感型钯向树状聚合物， 该 聚合物可以实现药物的  肿瘤靶向递送， 增加药物在肿瘤细胞内的累积， 但是治疗效果有 限。 [0003]研究发现， 癌症中形成的肿瘤间质是造成癌症免疫抑制微环境及难以药物治  疗 的主要原因： 一方面， 由于致密的肿瘤间质的存在， 机体的免疫细胞很难浸润  到肿瘤组织， 并且趋化因子1(CXCL1)基因呈高表达， 促进星状细胞的活化，  促进肿瘤间质的胶原和细胞 外基质形成； 另一方面， 由于肿瘤 间质的存在， 细胞  生长所需要的葡萄糖在肿瘤组织中供 应不足， 根据Warburg效应， 肿瘤细胞主要  通过糖酵解的方式获取能量， 这种方式会促进对 葡萄糖的摄取和乳酸的形成， 形  成了肿瘤组织中极度缺糖和酸性的微环境， 而同样需要摄 取葡萄糖维持正常细胞  活动发挥监控和杀伤功能的T细胞在肿瘤微环境下， 免疫效果显著 降低。 发明内容 [0004]本发明要解决的技术问题是克服现有肿瘤靶向聚合物无法克服肿瘤间质难  以浸 润的缺陷和不足， 提供一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物。 [0005]本发明的目的是提供 所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物的制备 方法。 [0006]本发明另一目的是提供所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物在制备抗肿瘤药  物中 的应用。 [0007]本发明另一目的是提供一种分级释药的肿瘤高渗透药物。 [0008]本发明上述目的通过以下技 术方案实现： [0009]一种分级释药的肿瘤 高渗透聚合物， 所述聚合物由马来酰亚胺 ‑聚乙二醇  (Mal‑ PEG)、 聚天冬氨酸 ‑接枝聚乙烯亚胺(PAsp( ‑g‑lPEI))、 聚赖氨酸 ‑接枝 苯甲醛(PLys(BZD)) 制成， 为三嵌段聚合物： 马来酰亚胺 ‑聚乙二醇 ‑聚天冬氨  酸(接枝聚乙烯亚胺) ‑聚赖氨酸 (接枝苯甲醛)(Mal ‑PEG‑PAsp(‑g‑lPEI)‑PLys(BZD)，  缩写MPAEB)。 [0010]进一步地， 所述聚合物具有如下 结构：说　明　书 1/9 页 3 CN 114437357 B 3