(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111404054.0 (22)申请日 2021.11.24 (71)申请人 宁波市第一医院 地址 315000 浙江省宁波市海曙区柳汀街 59号 (72)发明人 李统宇　王杭祥　欧阳桂芳 　 (74)专利代理 机构 宁波市鄞州盛飞专利代理事 务所(特殊普通 合伙) 33243 代理人 王玲华 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 47/54(2017.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种包含顺铂-亚油酸和SN38-亚油酸的纳 米颗粒、 制备方法及应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药物设计技术领域， 具体 涉及一种包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳 米颗粒， 所述纳米颗粒由两亲性聚合物包裹顺 铂‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸形成， 所述两 亲性聚合 物为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇。 通过 两亲性聚合物包裹顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸 前药分子 可提高药物分子的水溶性， 并实现前药 分子顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的体内同步递 送和转运， 实现协同抗肿瘤效果。 在机制上， 本发 明证实， 共包裹纳米粒中SN38 ‑亚油酸前药不仅 可引起DNA顺伤， 而且可抑制DNA损伤修复蛋白 Rad51， 从而增敏顺铂 ‑亚油酸前药在耐药肿瘤中 的药效， 达 到最佳杀伤肿瘤的效果。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 114288265 A 2022.04.08 CN 114288265 A 1.一种包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳米颗粒， 其特征在于， 所述纳米颗粒由两 亲性聚合物包裹 顺铂‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸形成； 所述两亲性聚合物为 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇。 2.根据权利 要求1所述的包含顺铂 ‑亚油酸和 SN38‑亚油酸的纳米颗粒， 其特征在于， 所 述两亲性聚合物为 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇20 00。 3.根据权利 要求1所述的包含顺铂 ‑亚油酸和 SN38‑亚油酸的纳米颗粒， 其特征在于， 所 述纳米颗粒中， 顺铂 ‑亚油酸与SN38 ‑亚油酸的总质量与两亲性聚合物的质量比为(7～15)： 1。 4.根据权利 要求1所述的包含顺铂 ‑亚油酸和 SN38‑亚油酸的纳米颗粒， 其特征在于， 所 述纳米颗粒中， 顺铂和SN38的摩尔比为1:10～10:1。 5.根据权利 要求1所述的包含顺铂 ‑亚油酸和 SN38‑亚油酸的纳米颗粒， 其特征在于， 所 述纳米颗粒中， 顺铂和SN38的摩尔比为5:1。 6.一种如权利 要求1‑5任一项所述的包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳米颗粒的制 备方法， 其特 征在于包括以下步骤： 将顺铂‑亚油酸、 SN38 ‑亚油酸、 两亲性聚合物溶于有机溶剂并混合均匀， 边超声边滴入 水相后， 再透析除去 有机溶剂， 得到均匀分散的纳米颗粒。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为二甲基亚砜、 丙酮、 甲 醇、 乙醇中的一种或多种。 8.一种药物制剂， 其特征在于， 所述药物制剂包括权利要求1 ‑5任一项所述的包含顺 铂‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳米颗粒。 9.根据权利要求8所述的药物制剂， 其特征在于， 所述药物制剂为片剂、 颗粒剂、 胶囊 剂、 乳剂、 混悬剂中的一种。 10.一种如权利要求1～5任一项所述的包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳米颗粒在 抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述的抗肿瘤药物包括所述包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑ 亚油酸的纳米颗粒和药用辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114288265 A 2一种包含顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸的纳米颗粒、 制备方 法 及应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物设计技术领域， 具体涉及一种包含顺铂 ‑亚油酸(Pt ‑LA2) 和SN38‑亚油酸(SN38 ‑LA)的纳米颗粒、 制备 方法及应用。 背景技术 [0002]肺癌是严重危害人类健康的疾病， 在全球范围内其发病率及死亡率均排在各类癌 症中的首位。 其中85％为非小细胞肺癌(NSCLC)， 其5年生存率仅为15％。 虽然手术是治疗 NSCLC患者的重要方式， 然而大多数患者在确诊 时已处于晚期 并发生转移， 因而， 化学治疗 仍然是其主要的治疗手段。 顺铂(又名顺式 ‑二氯二氨合铂， 此处简写为Pt)是目前临床 NSCLC患者化疗的首选药物， 主要通过形成DNA ‑顺铂加合物 来杀伤肿瘤细胞， 其治疗效果较 好。 然而长期服用顺铂导致肺癌耐药性的产生， 加上药物本身的毒副作用， 肺癌患者从顺铂 治疗中的治疗日趋受 限， 因此， 肺癌顺铂耐药以及顺铂安全性仍是临床急需解决的关键 问 题。 [0003]7‑乙基‑10‑羟基喜树碱是伊立替康(CPT ‑11)在体内的活性代 谢产物， 其主要通过 抑制DNA拓扑异构酶I 发挥抗肿瘤活性， 进而导致复制叉停滞并最 终导致DNA双链断裂， 其杀 伤肿瘤的方式有别于顺铂， 且未有研究报道顺铂耐药肿瘤对该药物的交叉耐药性， 因此具 备抗顺铂耐药的潜能。 同时， 在临床前研究中， SN38显示出较CPT ‑11更为显著的抗肿瘤功 效。 然而， SN38本身水 溶性极差， 尚不能直接应用于临床替代其水 溶性前体药物CPT ‑11。 发明内容 [0004]本发明针对现有技术存在的问题， 提供一种包含顺铂 ‑亚油酸(Pt ‑LA2)和SN38‑亚 油酸(SN38 ‑LA)的纳米颗粒、 制备方法及应用， 通过两亲性聚合物包裹连接顺铂 ‑亚油酸和 SN38‑亚油酸前药分子可提高药物分子的水溶性， 并实现前药分子顺铂 ‑亚油酸和SN38 ‑亚 油酸体内同步 递送和转 运， 实现协同抗肿瘤效果。 [0005]本发明的一个目的在于提供一种包含顺铂 ‑亚油酸和S N38‑亚油酸的纳 米颗粒， 所 述纳米颗粒由两亲性聚合物包裹 顺铂‑亚油酸和SN38 ‑亚油酸形成； [0006]所述两亲性聚合物为 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇。 [0007]Pt‑LA2采用中国专利 CN109021026B公开的制备方法获得， Pt ‑LA2的结构式如下所 示： [0008] [0009]SN38‑亚油酸采用中国专利CN105315294B公开的制备方法获得， SN38 ‑亚油酸的结说　明　书 1/8 页 3 CN 114288265 A 3