(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111381653.5 (22)申请日 2021.11.22 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610041 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 魏泽良　 (74)专利代理 机构 成都科海专利事务有限责任 公司 51202 代理人 刘双兰 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 31/704(2006.01)A61K 31/337(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明公开了一种双靶向纳米载药胶束及 其制备方法和应用， 涉及纳米制药技术领域， 解 决了现有技术中的化疗药物存在多药耐药性的 问题。 本发明的双靶向纳米载药胶束， 尤其是治 疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶 束， 包括化疗药物、 药物载体和寻靶基团， 药物载 体为P123， 寻靶基团为TPP和cRGD多肽， TPP和 cRGD多肽分别用于修饰P123表面， 并且经TPP和 cRGD多肽修饰后的P123混合组成为外壳， 外壳用 于装载所述化疗药物并形成双靶向纳米载药胶 束cRGD‑TPP‑P123。 本发明的双靶向纳米载药胶 束， 能显著提高化疗药物在 多药耐药性乳腺癌细 胞线粒体中的富集， 从而显著提高对多药耐药性 乳腺癌细胞的治疗效果， 具有良好的靶向性同时 又无明显的毒副作用。 权利要求书2页 说明书6页 附图5页 CN 114288417 A 2022.04.08 CN 114288417 A 1.一种双靶向纳米载药胶束， 尤其是治疗耐药性乳腺癌细胞生长的双靶向纳米载药胶 束， 其特征在于， 包括化疗 药物、 药物载体和寻靶基团， 所述药物载体为聚环氧乙烷 ‑聚环氧 丙烷‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123， 所述寻靶基团为三苯基膦TPP和cRGD多肽， 其中， 三苯 基膦TPP和cRGD多肽分别用于修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三 嵌段共聚物P123 表面， 并且经三苯基膦TPP和 cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌 段共聚物P123 混合组成为外壳， 所述外壳用于装载所述化疗药物并形成双 靶向纳米载药胶 束cRGD‑TPP‑P123。 2.根据权利要求1所述的双靶向纳米载 药胶束， 其特 征在于， 所述 化疗药物为阿霉素。 3.根据权利要求1或2所述的双靶向纳米载药胶束， 其特征在于， 双靶向纳米载药胶束 cRGD‑TPP‑P123的粒径为20～ 200nm。 4.根据权利要求1或2所述的双靶向纳米载药胶束， 其特征在于， 双靶向纳米载药胶束 cRGD‑TPP‑P123的形状为球形、 椭圆形或圆柱形。 5.一种权利要求1至4中任一项所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法， 其特征在于， 利用三苯基膦TPP和cRGD多肽分别修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三 嵌段共聚物 P123表面， 将经三苯基膦TPP和cRGD多肽修饰后的聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三 嵌段共聚物P123物理混合组成为外壳， 所述外壳包裹化疗 药物后形成双 靶向纳米载药胶 束 cRGD‑TPP‑P123。 6.根据权利要求5所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： 以(3‑羧丙基)三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段 共聚物P123表面， 制得产物TP P‑P123； 以cRGD‑PEG‑COOH为原料修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123 表面， 制得产物cRGD ‑P123； 使用溶剂蒸发法将阿霉素加载到TPP ‑P123和cRGD ‑P123胶束中， 获得装载阿霉素的双 靶向纳米载 药胶束cRGD ‑TPP‑P123。 7.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法， 其特征在于， 以(3 ‑羧丙基) 三苯基溴化膦为原料修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123表面包 括如下步骤： 按如下重量比取 聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、 (3 ‑羧丙基) 三苯基溴化膦、 EDC、 DMAP和无水DMSO， 其中， 聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共 聚物P123、 (3 ‑羧丙基)三苯基溴化膦、 EDC、 DMAP和无水DMSO的质量比为90～100∶ 10～12∶ 10 ～20∶ 1～2 ∶2000～2500； 将聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、 (3 ‑羧丙基)三苯基溴化 膦、 EDC、 DMAP和无 水DMSO在3 5℃搅拌过夜； 将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的 低分子化 合物； 所得产物用透析袋透析24小时， 透析袋的MWCO＝3.5kD； 真空干燥得到产物TP P‑P123。 8.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法， 其特征在于， 以cRGD ‑PEG‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114288417 A 2COOH为原料修饰聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共 聚物P123表面包括如下步 骤： 按如下重量比取聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、 cRGD ‑PEG‑ COOH、 EDC、 DMAP和无水二氯甲烷， 其中， 聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三 嵌段共聚物 P123、 cRGD‑PEG‑COOH、 EDC、 DMAP和无水二氯甲烷的质量比为9 0～100∶8～12∶ 10～2 0∶ 1～2∶ 7000～9000； cRGD‑PEG‑COOH的分子量 为400～1000； 将聚环氧乙烷 ‑聚环氧丙烷 ‑聚环氧乙烷三嵌段共聚物P123、 cRGD ‑PEG‑COOH、 EDC、 DMAP 和无水二氯甲烷在3 5℃搅拌过夜； 将搅拌后的混合物通过具有3.5kDa的MWCO的过滤器纯化反应物溶液以除去未反应的 低分子化 合物； 所得产物用透析袋透析24小时， 透析袋的MWCO＝3.5kD； 真空干燥得到产物cRGD ‑P123。 9.根据权利要求6所述的双靶向纳米载药胶束的制备方法， 其特征在于， 使用溶剂蒸发 法将阿霉素加载到TPP ‑P123和cRGD ‑P123胶束中， 获得装载阿霉素的双靶向纳米载药胶束 cRGD‑TPP‑P123包括如下步骤： 将TPP‑P123、 DOX·HCl、 cRGD ‑P123和三乙胺通过超声溶解法溶解在混合有机溶剂中， 其中， TPP ‑P123、 DOX·HCl、 cRGD ‑P123和三乙胺的质量比为15∶ 1∶ 15∶ 7～8， 混合有机溶剂为 二氯酚和丙酮按体积比为3∶ 1混合所 得； 通过旋转蒸发仪缓慢去除溶剂， 40℃水浴； 将水浴加热至 60℃， 然后加入pH＝7.4的PBS； 将所得物旋转1小时， 以获得装载阿霉素的双靶向纳米载 药胶束cRGD ‑TPP‑P123。 10.权利要求1至4中任一项所述的双靶向纳米载药胶束在制备治疗耐药性乳腺癌细胞 生长药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114288417 A 3