(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111361530.5 (22)申请日 2021.11.17 (71)申请人 沈阳信康药物研究有限公司 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区北文 萃 路20号361 申请人 山东铂源生物医药有限公司 (72)发明人 唐星　杨冰　刘珂　黄浩　于叶玲　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 刘奇 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/575(2006.01) A61K 45/00(2006.01)A61P 37/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 7/00(2006.01) (54)发明名称 一种可用于肌肉注射的2 0(S)-PPD白蛋白纳 米囊及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种可用于肌肉注射的20(S) ‑ PPD白蛋白纳米囊及其制备方法和应用， 属于医 药技术领域。 本发明所述纳米囊以20(S) ‑PPD作 为纳米囊囊心， 白蛋白作为纳米囊囊材， 采用乳 化法制备而成， 具体制备方法为： 在无菌条件下， 将囊心溶于有机溶剂制成油相， 将囊 材分散于灭 菌注射用水中制成水相， 将油相与水相混合乳化 后， 去除有机溶剂， 制得20(S) ‑PPD白蛋白纳米 囊， 将其进 一步冷冻干燥， 制得20(S) ‑PPD白蛋白 纳米囊冻干制剂。 本发明所述纳米囊组成简单， 载药量高， 稳定性好， 药效显著， 能有效解决20 (S)‑PPD的体内吸收利用度低的问题。 权利要求书1页 说明书23页 附图8页 CN 114452267 A 2022.05.10 CN 114452267 A 1.一种用于肌肉注射的20(S) ‑PPD白蛋白纳米囊， 其特征在于， 所述纳米囊的制备方法 包括以下步骤： 将20(S)‑PPD作为纳米囊 囊心， 与有机溶剂混合， 得到油相； 将白蛋白作为纳米囊 囊材， 与水混合， 得到水相； 将油相和水相混合， 进行乳化， 去除有机溶剂， 得到20(S) ‑PPD白蛋白纳米囊； 所述白蛋白在 水相中的质量百分含量为1～ 10％； 所述20(S) ‑PPD和白蛋白的质量比为 1： (1～10)； 所述油相和水相的体积比为(1～5 0)： 100。 2.根据权利要求1所述的纳米囊， 其特征在于， 所述有机溶剂包括二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 无 水乙醇和苯甲醇中的一种或两种以上。 3.根据权利要求1所述的纳米囊， 其特征在于， 所述 白蛋白包括人血清白蛋白和/或牛 血清白蛋白。 4.根据权利要求1所述的纳米囊， 其特 征在于， 所述纳米囊的剂型包括冻干制剂。 5.权利要求1～4任一项所述纳米囊的制备 方法， 包括以下步骤： 将20(S)‑PPD作为纳米囊 囊心， 与有机溶剂混合， 得到油相； 将白蛋白作为纳米囊 囊材， 与水混合， 得到水相； 将油相和水相混合， 进行乳化， 去除有机溶剂， 得到20(S) ‑PPD白蛋白纳米囊； 所述白蛋白在 水相中的质量百分含量为1～ 10％； 所述20(S) ‑PPD和白蛋白的质量比为 1： (1～10)； 所述油相和水相的体积比为(1～5 0)： 100。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述乳化的方法包括搅拌、 超声、 剪切 和高压均质中的一种或两种以上。 7.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述乳化的方法包括高速剪切和高压 均质； 所述乳化的方法包括以下步骤： 以5000～20000rpm的转速高速剪切1～10min， 然后以 200～1000bar的压力进行高压均质， 所述高压均质的循环次数为2 ～10次。 8.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 当所述纳米囊为冻干制剂时， 冻干的 条件包括： 预冻阶段： 0.5～4h从室温降至 ‑40℃，‑40℃预冻维持2～8h； 抽真空至20～60Pa 并维持30～60min； 升华阶段： 1～4h升温至 ‑20℃并维持1～5h， 1～4h升温至 ‑10℃并维持1 ～5h， 1～4h升温至0℃并维持1～5 h； 解析干燥： 1～4h 升温至20℃， 维持1～4h 。 9.权利要求1～4任一项所述的纳米囊或权利要求5～8任一项所述制备方法制备得到 的纳米囊在制备免疫增强药物中的应用， 所述免疫增强药物能够增 加白细胞 数量。 10.权利要求1～4任一项所述的纳米囊或权利要求5～8任一项所述制备方法制备得到 的纳米囊在制备抗肿瘤药物或与其它抗肿瘤药物联合应用的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114452267 A 2一种可用于肌肉注射的20(S) ‑PPD白蛋白纳米囊及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种可用于肌肉注射的20(S) ‑PPD 白蛋白纳 米囊及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]20(S)‑原人参二醇(20(S) ‑Protopanax adiol， 简称20(S) ‑PPD)主要来源于人参、 西洋参、 三七等五加科植物， 为原人参二醇型皂苷的苷元。  20(S)‑PPD具有抗肿瘤、 抗炎、 抗 氧化、 抗抑郁、 提高人体免疫力等诸多药理活性， 对中枢神经系统、 心血管系统、 生殖功能、 生物代谢、 免疫功能及肾功能均有重要影响。 近年来， 研 究发现， 20(S) ‑PPD在抗肿瘤方面， 能够诱导肿瘤细胞发生凋亡， 阻止肿瘤细胞的生长(李秋妍， 王浩 丞， 彭瑶， 任德志， 朱文斌， 王小龙， 于海涛， 张春晶.原人参二醇对非小细胞肺癌的抑制作用及机制[J].中 国临床药 理 学杂志， 2020， 36(22):3657 ‑3660)； 在中枢神经系统方面， 能够通过升高去甲肾上腺素 (NA)、 HAV和5 ‑羟色胺(5 ‑HT) 水平， 发挥抗抑郁的作用(杨红艳， 龚韦凡， 李竣， 张华林.抗抑 郁20(S)  ‑原人参二 醇型人参皂苷成分分析[J].现代食品科技， 2 018， 34(05):2 51‑256)； 同 时， 20(S) ‑PPD能够激活体内源性凝血系统， 影响体内血小板和红细胞参数， 促进血浆中纤 维蛋白原生成， 通过影响钙离子和cAMP信号通路， 增加血小板Ca2+内流、 CD62P释放和促进 PAC‑1的表达， 诱导血小板聚集， 以止血(宿文杰， 张玉尧， 李荣森， 王隶书， 徐云凤， 张鹤.20 (S)‑原人参二醇止血作用及其机制[J].中成药， 2021， 43(0 3):605‑612)。 [0003]20(S)‑PPD为亲脂性化合物， 难溶于水， 口服生物利用度低， 半衰期短， 其剂型开发 受到限制， 限制 了其在临床上 的使用。 陈晨采用反溶剂法制备出了稳定的原人参二醇纳米 混悬液冻干制剂， 但制剂载药量较低， 且该制备方法不易放大生产(陈晨， 孙倩.原人参二醇 纳米混悬液体外含量测定及冻 干保护剂的研究[J].辽宁化工， 2020， 49(02):140 ‑143)。 李 之韬等将原人参二醇制备成纳米混悬剂， 与原人参二醇原料药相比纳米混悬剂能显著改善 原人参二醇的肠道吸收， 但此制剂采用溶剂蒸发法制备， 虽提高了原人参二醇的在体肠吸 收， 具有良好的应用潜能， 但该制备方法不易放大生产(李之韬， 王向涛， 郑欢， 韩美华.原人 参二醇纳米混悬剂的大鼠在体肠吸收研究[J].药物评价研究， 2015， 38(02):175 ‑179)。 金 鑫等将原人参二醇制成脂质立方液晶纳米粒， 口服给药相对生物利用度是原料药的1.66 倍， 口服相对生物利用度仍较低(金鑫， 张振海， 孙娥， 刘其媛， 贾晓斌.原人参二醇脂质立方 液晶纳米粒在大鼠体内的药动学研究[J].中国中药杂志， 2013， 38(02):263 ‑268)。 陈玉玺 等制得了表面光滑、 流动性好、 粒径均一、 具有一定缓释作用的20(S)   ‑PPD微球， 其缓释作 用有助于持续发挥作用， 提高药效， 但未对其体内释药性能进行研究(陈玉玺， 王冰， 浦益 琼， 蔡贞贞， 张彤.20(S) ‑原人参二醇聚乳酸 ‑羟基乙酸缓释微球的制备[J].中国实验方剂 学杂志， 2013， 19  (06):4‑7)。 [0004]专利CN 2014100095849(一种20(S) ‑原人参二醇纳米粒及其制备方法)采用超声 ‑ 沉淀联合法制得了性质稳定， 处方组成简单的20(S) ‑原人参二醇纳米粒， 但其口服生物利说　明　书 1/23 页 3 CN 114452267 A 3