(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111304087.8 (22)申请日 2021.11.05 (71)申请人 杭州医学院 地址 310013 浙江省杭州市天目山路182号 (72)发明人 黄文海　王尊元　沈正荣　王姝　 章迟啸　梁美好　曾申昕　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 陈升华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 一种可逆BTK抑制剂及其 合成方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种可逆BT K抑制剂及其合成 方法和应用， 具有式I结构， 其中X独立地为氢、 羟 基、 氨基或卤原子， R选自以下 结构： 本发明具有可逆性BTK抑制活性的恶唑并[4,5 ‑ b]吡啶结构的小分子化合物及其在药学上可接 受的盐可能在制备预防或治疗因BTK蛋白过度增 长而引起的疾病的药物中有所应用， 包括B细胞 恶性肿瘤、 哮喘和类风湿性关节炎等。 权利要求书2页 说明书15页 CN 113968860 A 2022.01.25 CN 113968860 A 1.一种可逆BTK抑制剂， 其特征在于， 为恶唑并[4,5 ‑b]吡啶结构的小分子化合物， 具有 式I的结构： 其中， R选自以下 结构： X独立地为氢、 羟基、 氨基或卤原子 。 2.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂， 其特 征在于， X独立 地为氢， 或氟原子 。 3.如权利要求1所述的可逆BTK抑制剂， 其特 征在于， 为以下 结构的化 合物： 化合物1： 式I结构， X为H， R为 化合物2： 式I结构， X为H， R为 化合物3： 式I结构， X为H， R为 化合物4： 式I结构， X为H， R为 化合物5： 式I结构， X为H， R为 化合物6： 式I结构， X为H， R为 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113968860 A 2化合物7： 式I结构， X为F， R为 化合物8： 式I结构， X为F， R为 化合物9： 式I结构， X为F， R为 化合物10： 式I结构， X为F， R为 化合物11： 式I结构， X为F， R为 4.如权利要求1 ‑3任一项所述的可逆BTK抑制剂的合成方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 步骤a： 以对溴苯甲酸或其取代物为起始原料， 与嘧啶胺在缩合剂EDC ·HCl/HOBt和N, N‑二异丙基乙胺作用下通过缩合反应得到N ‑嘧啶基‑4‑溴苯甲酰胺； 步骤b:步骤a得到的N ‑嘧啶基‑4‑溴苯甲酰胺与联硼酸频那醇酯通过宫浦偶联得到相 应的硼酸酯产物； 步骤c:原料4 ‑氨基‑3‑碘‑1H‑唑咯并[3,4 ‑d]嘧啶与原料(S) ‑1‑叔丁氧羰基 ‑3‑羟基哌 啶经Mitsunobu反应得到(3R) ‑1‑Boc‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶‑1‑基)哌 啶； 步骤d:(3R) ‑1‑Boc‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶与步骤b得到 的硼酸酯产物经Suzuk i反应得到偶联产物； 步骤e:偶联产物在H Cl‑EA溶液条件下脱 去Boc保护基得到哌啶类化 合物； 步骤f:哌啶类化 合物经缩合或取代反应得到可逆BTK抑制剂。 5.如权利要求1 ‑3任一项所述的可逆BTK抑制剂在药 学上可接受的盐。 6.如权利要求5所述的可逆BTK抑制剂在药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述药学上 可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁 酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 牛磺酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸 盐， 或其混合盐。 7.如权利 要求1‑3任一项所述的可逆BTK抑制剂用于制备预防或治疗因BTK蛋白表达过 多所引起的疾病的药物制剂中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述的因BTK蛋白表达过多所引起的疾病 为淋巴瘤或者 为自体免疫疾病。 9.如权利要求5所述的可逆BTK抑制剂在药学上可接受的盐用于制备预防或治疗因BTK 蛋白表达过多所引起的疾病的药物制剂中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述的因BTK蛋白表达过多所引起的疾病 为淋巴瘤或者 为自体免疫疾病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113968860 A 3