(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111350843.0 (22)申请日 2021.11.15 (66)本国优先权数据 202011269796.2 2020.1 1.13 CN (71)申请人 上海翰森生物医药 科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区张江高科技 园区金科路3728号2号 申请人 江苏豪森药业 集团有限公司 (72)发明人 董华　呙临松　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 专利代理师 何敏清　陈卓 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/444(2006.01) (54)发明名称 一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及 其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种含二并环类衍生物抑制剂 的盐、 其晶型及其制备方法和应用。 具体涉及化 合物6‑(((R)‑2‑羟基‑2‑甲基丁‑3‑炔‑1‑基)氧 基)‑4‑(6‑(6‑((6‑甲氧基吡啶 ‑3‑基)甲基) ‑3,6 二氮杂双 环[3.1.1]庚烷 ‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡唑 并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲腈的盐、 其晶型、 其制 备方 法及含有治疗有效量的该化合物的盐或其晶型 的药物组合物， 以及作为RET抑制剂在治疗癌症、 炎症、 慢性肝病、 糖尿病、 心血管疾病和AIDS等相 关疾病中的应用。 权利要求书9页 说明书52页 附图28页 CN 114478586 A 2022.05.13 CN 114478586 A 1.一种化合物6 ‑(((R)‑2‑羟基‑2‑甲基丁‑3‑炔‑1‑基)氧基) ‑4‑(6‑(6‑((6‑甲氧基吡 啶‑3‑基)甲基) ‑3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷 ‑3‑基)吡啶‑3‑基)吡唑并[1,5 ‑a]吡啶‑3‑甲 腈的酸式盐。 2.根据权利要求1所述的酸式盐， 其特征在于， 酸式盐中的酸选自苯磺酸、 盐酸、 对甲苯 磺酸、 草酸、 磷酸、 氢溴酸； 优选苯磺酸。 3.根据权利要求1～2任一项所述的酸式盐， 其特征在于， 酸的个数为0.2 ‑3； 优选为 0.2、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5或3； 更优选为0.5、 1、 2或3， 进一 步优选1。 4.根据权利要求1～3任一项所述的酸式盐， 其特征在于， 酸式盐为水合物或无水物， 并 且当酸式盐为水合物时， 水的个数为0.2 ‑3； 优选0.2、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5或3； 更优选0.5、 1、 2 或3。 5.根据权利要求1～4任一项所述的酸式盐， 其特征在于， 6 ‑(((R)‑2‑羟基‑2‑甲基丁‑ 3‑炔‑1‑基)氧基) ‑4‑(6‑(6‑((6‑甲氧基吡啶 ‑3‑基)甲基) ‑3,6二氮杂双 环[3.1.1]庚烷 ‑3‑ 基)吡啶‑3‑基)吡唑并[1,5 ‑a]吡啶‑3‑甲腈的酸式盐为晶型， 优选甲磺酸盐晶型、 硫酸盐晶 型、 氢溴酸盐晶型、 磷酸盐晶型、 苯磺酸盐 晶型、 草酸盐晶型、 羟乙基磺酸盐 晶型、 马来酸盐 晶型、 富马酸盐晶型、 己二酸盐晶型、 对甲基苯磺酸盐晶型、 柠檬酸盐晶型、 丙二酸盐晶型或 L‑苹果酸盐晶型， 更优选为苯磺酸盐晶型。 6.根据权利要求5所述的酸式盐， 其特 征在于， 苯磺酸盐晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为17.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为8.4 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为24.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为21.5 ±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为17.1 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为15.2 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为 23.4±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为19.3 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为28.2 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为18.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为11.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为18.6±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射峰中的任意2 ‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更优选包 含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 苯磺酸盐晶型II的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为17.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为 15.2±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为21.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为24.8 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为8.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为19.3 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为17.1±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为18.6 ±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为23.4 ±0.2°具 有特征峰， 或者在2θ为7.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为6.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为13.9±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射峰中的任意2 ‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更优选包 含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 对甲苯磺酸盐晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为18.4 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为15.1±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为8.1 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为16.9 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为7.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为17.4 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为20.9±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为17.2 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为5.0 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为19.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为22.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为24.0±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为13.6 ±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射峰中的 任意2‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更优选包 含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 盐酸盐晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为10.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为6.0 ±权　利　要　求　书 1/9 页 2 CN 114478586 A 20.2°具有特征峰， 或者在2θ为15.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为16.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为24.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为23.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为20.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为26.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为17.5 ±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为21.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为14.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为 30.7±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射 峰中的任意2 ‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更 优选包含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 盐酸盐晶型II 的X‑射线粉末衍射图谱在2θ为10.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为6.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为6.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为15.6 ±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为24.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为23.1 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为 16.8±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为17.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为20.8 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为23.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为22.4 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为26.7±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射峰中的任意2 ‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更优选包 含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 氢溴酸盐晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为9.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为5.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为22.8 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为20.6 ±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为24.4 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为16.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为 21.4±0.2°具有特征 峰， 或者在2θ为26.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为17.4 ±0.2°具有 特征峰， 或者在2θ为24.9 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为23.1 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ 为30.6±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射峰中的任意2 ‑12处， 或者5 ‑8处， 或者6 ‑8处， 更优选包 含其中任意2处、 3处、 6处、 8处、 10处或12处； 草酸盐晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱在2θ为9.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为19.3 ± 0.2°具有特征峰， 或者在2θ为10.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为4.7 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为6.0 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为16.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为25.0 ± 0.2°具有特征峰， 或者在2θ为27.1 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为15.3 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为14.5 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为18.6 ±0.2°具有特征峰， 或者在2θ为20.5 ±0.2°具有特征峰； 优选包含上述衍射 峰