(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111307908.3 (22)申请日 2021.11.05 (71)申请人 苏州百迈生物医药有限公司 地址 215123 江苏省苏州市中国 （江苏） 自 由贸易试验区苏州片区苏州工业园区 星湖街218号A4楼104单 元 (72)发明人 刘庄　陶惠泉　邓中清　柏上　 周炫坊　 (74)专利代理 机构 苏州简理知识产权代理有限 公司 32371 代理人 庞聪雅 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 45/06(2006.01)A61K 47/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明公开了一种咪喹莫特混悬液制剂及 其制备方法和应用， 包括咪喹莫特微米颗粒、 含 有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质。 该咪 喹莫特混悬液制剂可实现高温高压灭菌后的稳 定分散效果。 权利要求书1页 说明书14页 附图6页 CN 114010592 A 2022.02.08 CN 114010592 A 1.一种咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 包括咪喹莫特微米颗粒、 含有高级脂肪酸链 的表面活性剂和分散介质。 2.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述咪喹莫特微米颗粒的 平均粒径为0.5～5 μm。 3.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述含高级脂肪酸链的表 面活性剂， 包括阴离 子型表面活性剂。 4.根据权利要求3所述的咪喹莫特混悬液制剂， 其特征在于， 所述阴离子型表面活性 剂， 包括油酸钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸钠、 N ‑月桂酰肌胺酸钠、 椰油酰基甲基牛磺酸钠、 N‑月桂酰基谷胺酸钠、 月桂醇聚氧乙烯醚 羧酸钠、 十二 烷基磷酸酯的至少一种。 5.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述含高级脂肪酸链的表 面活性剂， 包括两亲性离 子型表面活性剂。 6.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述含高级脂肪酸链的表 面活性剂， 包括磷脂类离 子型表面活性剂。 7.根据权利要求6所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述磷脂类离子型表面活 性剂， 包括卵磷脂、 大豆磷脂、 磷脂酰甘油、 磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰肌醇。 8.根据权利要求1所述的咪喹莫特混悬液制 剂， 其特征在于， 所述咪喹莫特微米颗粒的 浓度为1～18mg/ mL， 所述含有高级脂肪酸链的表 面活性剂与咪喹莫特微米颗粒的质量比为 0.025～3： 1， 优选为0.1～1： 1。 9.一种咪喹莫 特混悬液制剂的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： S1： 将含有高级脂肪酸链 的表面活性剂和咪喹莫特微米颗粒分散在同一分散体系中， 搅拌得到混悬 液； S2： 将上述制得的混悬 液进行均质处 理； S3： 对均质后的混悬 液进行灌装， 封闭后进行高温高压灭菌 。 10.根据权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 高温高压灭菌的条件为： 110～145 ℃， 5～30min。 11.如权利要求1 ‑8所述的咪喹莫特混悬液制剂在制备抗肿瘤联合免疫治疗制剂中的 应用。 12.根据权利要求11所述的应用， 其特征在于， 所述咪喹莫特混悬液制 剂与铂类化药预 混， 协助铂类化药的缓释。 13.根据权利要求11所述的应用， 其特征在于， 所述咪喹莫特混悬液制 剂与蒽环类化药 预混， 协助蒽环类化药的缓释。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010592 A 2一种咪喹莫 特混悬液制剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技 术领域， 尤其涉及咪喹莫 特混悬液制剂及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]咪喹莫特(R837)是一种咪唑奎琳胺小 分子免疫调节剂， 该分子不是一种细胞毒性 药物， 无显著的直接杀灭病毒或肿瘤细胞功效。 咪喹莫特是Toll样受体7(TLR7)的配体， 能 够刺激巨噬细胞、 单核细胞、 树突状细胞， 诱导干扰素α(IFN ‑α )和肿瘤坏死因子α(TNF ‑α )的 产生， 同时刺激白介素 ‑2(IL‑2)、 IL‑6、 IL‑8等细胞因子的产生， 从而进一步刺激细胞免疫 的激活， 识别病毒或其他肿瘤抗原， 激发相关免疫应答， 清除致病因子。 咪喹莫特被应用于 尖锐湿疣的治疗， 主 要使用方式为外用。 [0003]基于咪喹莫特对免疫系统的刺激作用， 越来越多的研究阐明其在抗肿瘤免疫治疗 中的机制， 表明咪喹莫 特作为一种免疫佐剂， 可以应用于抗肿瘤免疫 治疗。 [0004]目前， 咪喹莫特已被批准应用于治疗头颈部光化性角化病和浅表性基底细胞癌。 另外， 多项临床试验证实， 咪喹莫特在鳞状细胞癌、 转移性黑色素瘤、 外阴上皮内瘤变等浅 表肿瘤治疗中， 发挥免疫佐剂效果， 具有一定的应用潜力。 [0005]然而， 咪喹莫特本身为脂溶性小分子， 难溶于水， 同时， 咪喹莫特具有较强的皮肤 刺激性， 通过给小鼠裸露皮肤涂抹5％的咪喹莫特乳膏， 可以建立小鼠银屑样皮损模型， 足 以说明咪喹莫特对正常组织的刺激性。 外部施用的方式有利有弊， 虽然其对个别浅表病变 的免疫治疗具有较好的免疫增强效果， 但是也限制了咪喹莫特在其他肿瘤中的免疫治疗应 用。 [0006]目前制备含有咪喹莫特的注射液主要有两种办法， 一种是直接将咪喹莫特用酸溶 解， 例如将咪喹莫特溶于盐酸形成盐酸盐的形式， 分散在水相中。 但是， 这种 方法得到的溶 液其pH值偏低， 一般在3.0 ‑4.0左右， 该pH值下的溶液用于生物体， 具有一定的刺激性。 此 外， 咪喹莫特盐酸盐作为小分子在注 射进入肿瘤内后， 会快速从瘤内渗出并进入 血液， 使得 其注射后在血液中有较高的急性暴露量(带来安全性风险)， 同时咪喹莫特盐酸盐在肿瘤内 的半衰期很短， 会被快速清除， 因而其瘤内给 药后的免疫激活作用无法维持足够长的时间。 [0007]另一种制备咪喹莫特注射液的方式， 是使用两亲高分子或其他可装载疏水药物的 纳米结构装载R837。 但这些纳米颗粒的制备过程往往比较复杂， 不利于工艺放大和标准化 批量生产。 此外， 这些纳米颗粒制剂在终端高温 高压灭菌的条件下往往难以稳定存在(终端 高温高压灭菌为注射剂首选灭菌策略)。 [0008]因此， 开发可注射的咪喹莫特制剂， 作为免疫佐剂应用于非浅表肿瘤的免疫治疗 具有重要意义。 该制剂应实现 咪喹莫特在肿瘤内长时间的滞 留和缓释， 降低咪喹莫特在血 液和正常组织中的暴露以保障其临床使用的安全性； 此外， 为了满足产业转化的需求， 该制 剂的制备方法需要可以实现规模化放大， 并且该制剂的稳定性需要满足终端高温 高压灭菌 的要求。说　明　书 1/14 页 3 CN 114010592 A 3