(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111368696.X (22)申请日 2021.11.18 (71)申请人 浙江大学杭州国际科创中心 地址 311200 浙江省杭州市萧 山区建设三 路733号 (72)发明人 唐建斌　王睿　徐晓丹　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 韩聪 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 47/32(2006.01)A61P 35/00(2006.01) C08F 120/60(2006.01) C08F 2/38(2006.01) (54)发明名称 一种基于免疫激活的胍基化纳米药物及其 制备和应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于免疫激活的胍基化 纳米药物及其制备和应用， 属于医药技术领域。 所述纳米药物为胍基化两亲性聚合物和疏水性 化疗药物在水中自组装形成的胶 束型纳米颗粒； 所述胍基化两亲性聚合物的亲水段为聚乙二醇， 疏水段为以pH响应型腙键连接氨基胍形成的聚 合物。 本发 明提供的纳米材料可以在肿瘤酸性的 环境下释放疏水性化疗药物， 肿瘤细胞在化疗药 的作用下产生大量抗原。 随后， 该胍基化纳米材 料有效促进抗原被树突状细胞等抗原递呈细胞 摄取与交叉呈递， 进一步引起细胞免疫应答。 该 纳米材料实现了化疗和免疫治疗的联合治疗， 大 大增强了肿瘤的治 疗效果。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 114177137 A 2022.03.15 CN 114177137 A 1.一种基于免疫激活的胍基化纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物为胍基化两亲性 聚合物和疏水性化疗药物在水中 自组装形成的胶束型纳米颗粒； 所述胍基化两亲性聚合物 的亲水段为聚乙二醇， 疏 水段为以pH响应型腙 键连接氨基胍形成的聚合物。 2.如权利要求1所述的基于免疫激活 的胍基化纳米药物， 其特征在于， 所述胍基化两亲 性聚合物的制备方法包括： 首先在有机碱催化条件下， 对氨基苯乙酮与甲基丙烯酰氯反应 制得N‑(4‑乙酰苯基)甲基丙烯酰胺， 再利用聚乙二醇大分子链转移剂通过可逆加成 ‑断裂 链转移聚合法或者利用聚乙二醇大分子链引发剂通过原子转移自由基聚合法对N ‑(4‑乙酰 苯基)甲基丙烯酰胺 聚合制得聚合物， 然后通过形成腙键将氨基胍连接到聚合物得到所述 胍基化两亲性聚合物。 3.如权利要求1所述的基于免疫激活 的胍基化纳米药物， 其特征在于， 所述胍基化两亲 性聚合物的结构式如式( Ⅰ)所示， 其中y＝1 ‑50， m＝10‑3000。 4.如权利要求3所述的基于免疫激活的胍基化纳米药物， 其特征在于， y＝20 ‑50， m＝ 200‑500。 5.如权利要求1所述的基于免疫激活 的胍基化纳米药物， 其特征在于， 所述疏水性化疗 药物为硼替佐米、 阿霉素或紫杉醇。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的基于免疫激活的胍基化纳米药物的制备方法， 其特征 在于， 包括： 首先将胍基化两亲性聚合物和疏水性化疗药物溶解于良溶剂中， 再在 振荡条件 下将混合液加入到水中， 产物自组装形成所述纳米药物。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述胍基化两亲性 聚合物和疏水性化疗 药物的质量比为1.5 ‑5:1。 8.如权利要求1 ‑5任一项所述的基于免疫激活的胍基化纳米药物在制备肿瘤治疗药物 中的应用。 9.如权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为实体瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177137 A 2一种基于免疫 激活的胍基化纳米药物及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种基于免疫激活的胍基化纳米药物及 其制 备和应用。 背景技术 [0002]癌症为全球第二大致死疾病。 目前， 癌症治疗在临床上主要通过手术切除、 化疗和 放疗为主。 由于肿瘤细胞具有高侵袭性和转移性， 手术一般无法完全切除肿瘤 并且常常伴 随着术后复发等问题， 而化疗和放疗方法由于对正常细胞和肿瘤细胞缺 乏选择性， 副作用 较强。 因此， 亟需开发更加安全可靠的非手术手段来治疗肿瘤。 [0003]近年来， 肿瘤免疫疗法已经成为新的热点。 免疫疗法可以通过靶向免疫系统本身， 以抗原特异性的方式实现对肿瘤细胞的精准识别和杀伤。 在过去的几十年里， 嵌合抗原受 体‑T细胞(CAR ‑T)和免疫检查点抑制剂(ICI)均在临床上取得了很好的治疗效果， 但 仍旧存 在一些问题： CAR ‑T会引起“细胞因子风暴 ”效应， 接受ICI治疗的患者常常伴随严重的免疫 相关不良反应。 基于纳米粒子载体的递送系统为癌症的免疫疗法提供了新的思路。 纳米粒 子载体可以通过高渗透和滞留效应(enhanc ed permeability  and retention  effect,EPR   effect)来增强药物的肿 瘤蓄积， 并且可以对肿 瘤组织进行选择性靶向。 因此， 设计可以激 活细胞免疫的纳米材 料用于癌症治疗是极具潜力的。 [0004]抗原呈递是细胞免疫过程中最关键 的步骤之一， 主要是抗原呈递细胞摄取、 加工 抗原最终被免疫活性细胞识别的过程。 树突状细胞(DCs)是目前发现的体内最强大的抗原 呈递细胞， 在调节肿瘤免疫反应中扮演 了重要角色。 然而， D C的功能通常会受到肿瘤微环 境 的免疫抑制作用的影响， 抑制了抗原呈递和DC细胞成熟。 申请号为CN201611119684.2的专 利文献中公开利用表 面胍基修饰的纳米佐剂材料聚乙二醇 ‑b‑聚己内酯 ‑g‑聚(胍基‑乙基‑ 甲基丙烯 酸酯)mPEG ‑b‑PCL‑g‑PGEM和抗原混合， 来促进抗原被树突状细胞等抗原递呈细胞 的摄取与交叉 呈递。 但相比化疗， 治疗效果的提升并不显著。 [0005]因此， 开发出一种结合化疗和免疫治疗的纳米药物， 即利用纳米载体改善化疗药 物的药代动力学特性输送化疗药至肿瘤组织， 肿瘤细胞在化疗药 的作用下产生大量抗原， 可激活免疫的纳米载体促进了D C等抗原呈递细胞对肿瘤抗原的摄取和交叉呈递， 进一步激 发细胞免疫应答， 是本领域 技术人员需要解决的问题。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种能够激活细胞免疫应答的纳 米药物， 结合化疗和免疫 治疗手段提升药物对肿瘤的治疗效果。 [0007]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0008]本发明提供了一种基于免疫激活的胍基化纳 米药物， 所述纳米药物为胍基化两亲 性聚合物和疏水性化疗药物在水中自组装形成的胶束 型纳米颗粒； 所述胍基化两亲性聚合 物的亲水段为聚乙二醇， 疏 水段为以pH响应型腙 键连接氨基胍形成的聚合物。说　明　书 1/6 页 3 CN 114177137 A 3