(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111286942.7 (22)申请日 2021.11.02 (71)申请人 国家纳米科 学中心 地址 100190 北京市海淀区中关村北一条 11号 (72)发明人 王浩　王曼迪　 (74)专利代理 机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 王艳斋 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 38/08(2019.01) A61K 38/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C07K 19/00(2006.01) C07K 1/04(2006.01) (54)发明名称 一种多肽靶向药物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供一种多肽靶向药物及其制备方 法和应用。 所述多肽靶向药物包括穿膜肽段和识 别同源蛋白的自组装识别肽段， 所述自组装识别 肽段为蛋白结构中的β ‑sheet肽段， 所述β ‑ sheet肽段的序列包 括如SEQ ID NO:1‑14所示的 氨基酸序列中的任意一种， 所述穿膜肽段的C端 与所述自组装识别肽段的N端采用酰胺键连接。 所述多肽靶向药物采用固相合 成法制备得到， 方 法简单。 所述多肽靶向药物能够诱导细胞过度自 噬死亡， 可以应用于抗肿瘤药物的制备， 对肿瘤 的临床治 疗具有重要的现实意 义。 权利要求书1页 说明书9页 序列表5页 附图8页 CN 114053427 A 2022.02.18 CN 114053427 A 1.一种多肽靶向药物， 其特征在于， 所述多肽靶向药物包括穿膜肽段和识别同源蛋白 的自组装识别肽段； 所述自组装识别肽段为蛋白结构中的β ‑sheet肽段， 所述β ‑sheet肽段的序列包括如 SEQ ID NO:1‑14所示的氨基酸序列中的任意 一种。 2.根据权利要求1所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述穿膜肽段与 所述自组装识别 肽段之间采用酰胺键连接； 优选地， 所述 穿膜肽段的C端与所述自组装识别肽段的N端采用酰胺键连接 。 3.根据权利要求1或2所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述自组装识别肽段的序列 包括如SEQ  ID NO:4所示的氨基酸序列。 4.根据权利要求1 ‑3中任一项所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述穿膜肽段的序列 包括如SEQ  ID NO:15‑21所示的氨基酸序列中的任意 一种。 5.根据权利要求4所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述穿膜肽段的序列包括如SEQ   ID NO:15所示的氨基酸序列。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述同源蛋白包括细 胞质蛋白或细胞核蛋白； 优选地， 所述同源蛋白包括FUS蛋白、 Bub ‑1蛋白、 TDP ‑43蛋白、 K ‑Ras蛋白或MycFUS蛋白 中的任意 一种， 优选为FUS蛋白。 7.根据权利要求1 ‑6中任一项所述的多肽靶向药物， 其特征在于， 所述多肽靶向药物的 N端连接有疏 水性小分子； 优选地， 所述疏水性小分子包括NBD、 Nap、 卟啉或苯甲酸中的任意一种或至少两种的组 合。 8.如权利要求1 ‑7中任一项所述的多肽靶向药物的制备方法， 其特征在于， 所述制备方 法包括固相合成法。 9.如权利要求1 ‑7中任一项所述的多肽靶向药物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.一种诱导细胞自噬死亡的方法， 其特征在于， 所述方法包括： 将权利要求1 ‑7中任一 项所述的多肽靶向药物与细胞共培 养； 优选地， 所述多肽靶向药物的浓度为10～10 0 μM， 优选为90～10 0 μM； 优选地， 所述共培 养的时间为0.5～ 24h， 优选为3～5 h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114053427 A 2一种多肽靶向药物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物化学 领域， 具体涉及一种多肽靶向药物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]肿瘤作为基因型疾病， 肿瘤的发生、 发展及转移与癌基因的异常密切相关。 癌基因 是细胞基因组织中能够使得正常细胞恶性转化的一类基因， 当他们结构变异或表达异常 时， 能够诱发正常细胞发生转化， 导致恶性生长。 传统的抗肿瘤药物， 如阿霉素、 紫杉醇、 环 磷酰胺和雷替曲塞等， 一般具有强烈的细胞毒性， 虽然能够强效杀死肿瘤细胞， 但同时也会 对人体的正常组织和细胞带来损害。 目前， 在肿瘤的临床治疗中， 靶向药物治疗因具有特异 性高、 副作用小的优点而被广泛应用。 其中， 多肽类药物与其他小分子药物相比， 具有免疫 原性低、 受体结合 率高和成本低的优点， 受到学者们的广泛关注。 [0003]CN109942688A公开了一种靶向结合Sox2蛋白的多肽药物的合成及应用。 所述靶向 结合Sox2蛋白的多肽药物 通过化学合 成法制备， 将靶向结合Sox2蛋白的多肽药物加入食 管 鳞癌细胞KYSE450的细胞培养基中， 通过细胞增殖实验、 划痕、 细胞侵袭以及成瘤实验鉴定 所述多肽药物的功能， 结果表明所述多肽药物使细胞增殖速率降低， 细胞迁移能力、 侵袭能 力下降， 成瘤能力差， 具有显著的肿瘤抑制功能。 [0004]CN107952080A公开了一种肿瘤靶向多肽 ‑药物偶联衍生物及其制备方法和应用， 所述多肽 ‑药物偶联衍生物包括靶向多肽、 长效多肽和药物分子， 所述靶向多肽连接在长效 多肽的C端 形成融合肽， 所述融合肽作为所述药物分子的载体， 所述长效多肽为与人血清白 蛋白具有亲和作用的多肽或蛋白结构域。 所述多肽 ‑药物偶联衍生物在血液循环系统中的 保留半衰期长， 可靶向并渗透进入肿瘤组织， 释放出游离效应分子， 发挥抗肿瘤效能。 [0005]CN112402622A公开了一种靶向PD ‑L1的抗肿瘤多肽纳米药物载体及其应用。 所述 抗肿瘤多肽纳米药物载体能够激活T细胞的免疫反应， 所述多肽纳米药物载体包括两亲性 抗肿瘤多肽以及与多肽侧链偶联的硬脂酸和酶响应性功能多肽。 所述多肽纳米药物载体制 备方法简单、 成本低廉， 实用性 强， 与单独多肽相比， 具有 更强的肿瘤抑制作用， 同时具有肿 瘤部位蛋白酶响应性强、 生物相容 性好、 稳定性高的优点。 [0006]基于以上研究可以看到， 靶向多肽药物通过与 靶点结合能够有效抑制肿瘤细胞的 生长。 但目前， 很多的肿瘤细胞没有明确的靶点， 因此开 发新型靶点蛋白并研发相应的靶向 多肽药物成为肿瘤药物研发的重点， 对于临床治疗具有重大的现实意 义。 发明内容 [0007]针对现有技术的不足和现实实际的需求， 本发明的目的在于提供一种多肽靶向药 物及其制备方法和应用。 所述多肽靶向药物 能够在靶向部位特异性聚集， 诱导肿瘤细胞过 度自噬死 亡。 [0008]为达到此发明目的， 本发明采用以下技 术方案： [0009]第一方面， 本发明提供一种多肽靶向药物， 所述多肽靶向药物包括穿膜肽段和识说　明　书 1/9 页 3 CN 114053427 A 3