(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111282977.3 (22)申请日 2021.11.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113975271 A (43)申请公布日 2022.01.28 (66)本国优先权数据 202111027184.7 2021.09.02 CN (73)专利权人 苏州大学附属第一医院 地址 215000 江苏省苏州市姑苏区十 梓街 188号 (72)发明人 周金华　陈友国　张熠　王芳　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 王玉仙(51)Int.Cl. A61K 31/381(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A23L 33/00(2016.01) 审查员 刘晓昕 (54)发明名称 一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物 中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种小分子化合物在制备治 疗肿瘤的药物中的应用。 本发明的小分子化合物 为3‑噻吩甲酸， 2 ‑(苯甲酰氨) ‑4‑(3,4‑二甲氧基 苯基)‑5‑甲基‑， 2‑[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼， 英文名称： 3 ‑Thiophenecarboxylicacid,2 ‑ (benzoylamino) ‑4‑(3,4‑dimethoxyphenyl) ‑5‑ methyl‑,2‑[(benzoylamino )thioxomethyl] hydrazide或其药学上可接受的盐或活性衍生 物。 本发明针对人SIK2蛋白所设计的小分子化合 物， 可有效靶向抑制侵袭转移分子SIK2蛋白， 从 而用于癌症治疗； 本发明的小分子化合物还可以 与其它药物和治疗手段联合， 用于恶性肿瘤的治 疗； 本发明的小分子化合物具有渗透性好， 毒副 作用小， 结构 简单， 易于合成等优点。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 113975271 B 2022.06.21 CN 113975271 B 1.一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用， 其特征在于， 所述的小分子化 合物为3‑噻吩甲酸， 2 ‑（苯甲酰氨） ‑4‑（3,4‑二甲氧基苯基） ‑5‑甲基‑， 2‑[(苯甲酰氨)  硫氧 甲基] 酰肼或其药 学上可接受的盐； 所述的肿瘤为卵巢癌。 2.一种组合物， 其特 征在于， 所述的组合物含有： （1） 3‑噻吩甲酸， 2 ‑（苯甲酰氨）‑4‑（3,4‑二甲氧基苯基） ‑5‑甲基‑， 2‑[(苯甲酰氨)  硫 氧甲基] 酰肼或其药 学上可接受的盐； （2） 奥拉帕利； （3） 药学上可接受的载体或赋 形剂； 所述的3‑噻吩甲酸， 2 ‑（苯甲酰氨） ‑4‑（3,4‑二甲氧基苯基） ‑5‑甲基‑， 2‑[(苯甲酰氨)   硫氧甲基]  酰肼或其药 学上可接受的盐的浓度为2 μM； 奥拉帕利的浓度为12.5 μM、 25 μM、 5 0 μM、 100 μM或200 μM。 3.根据权利要求2所述的组合物， 其特征在于， 所述的组合物的剂型是片剂、 胶囊、 粉末 剂、 颗粒剂、 混悬剂或注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113975271 B 2一种小分子 化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中 的应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是危害人类健康的一类疾病。 随着肿瘤分子生物学、 基因组学、 蛋白组学 的发展， 大量在肿瘤发生 发展中起关键作用的调控因子被揭示。 在此基础上， 抗肿瘤药物研 发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生 发展过程中关键调控因 子方向发展， 这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之 间的差异， 可达到高选择性、 低毒性 的治疗效果， 从而克服传统细胞毒药物的选择性差、 毒副作用强、 易产生耐药性等缺点， 为 此， 肿瘤靶向治疗学进入了一个崭新的研发阶段。 近年来， 随着分子生物学、 X射线晶体学的 发展， 大量与肿瘤相关的生物大分子的三 维结构被确定； 计算科学的快速发展， 计算机辅助 药物设计应运而生， 并渗透到新药研发的各个环节， 极大地提高药物研发的成功 率， 降低研 发成本， 缩短研发周期， 目前已成为创新药物研究的核心技 术之一。 [0003]SIK2(Salt  Inducible  Kinase 2， 盐诱导激酶2)是一种丝/苏氨酸激酶， 属于AMPK 激酶家族成员。 早期研究发现， SIK2参与调节细胞内能量代谢平衡， 并参与胰岛素分泌调 节。 近来的研究发现： SIK2在卵巢癌、 前列腺癌等肿 瘤中异常表达并参与肿瘤的恶性进展。 更为重要的是， SIK2在30％的高级别浆液性卵巢癌中呈高表达， 提示SIK2可能是卵巢癌的 一个重要治疗靶点。 我们的研究显示： SIK2可以定位于卵巢癌细胞中心体， 参与调控细胞中 心体的分裂和细胞的有丝分裂， 靶向SIK2的siRNA可以增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏 感性， 我们进一步设计了针对SIK2的小分子抑制物， 可以有效地破坏SIK2蛋白的稳定性， 降 解SIK2蛋白， 并有较好的PARP抑制剂增敏作用。 [0004]目前， 虽然已经开发了一些抑制肿瘤生长 的化合物， 然而人们仍需要开发新的具 有抑制肿瘤生长或诱 导肿瘤细胞凋亡的化 合物。 发明内容 [0005]为解决上述技术问题， 本发明提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋 亡的化合物。 [0006]本发明的第一个目的是提供一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用， 所述的小分子化合物为3 ‑噻吩甲酸， 2 ‑(苯甲酰氨) ‑4‑(3,4‑二甲氧基苯基) ‑5‑甲基‑， 2‑ [(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰 肼或其药 学上可接受的盐或活性 衍生物。 [0007]进一步地， 所述的治疗肿瘤的药物是抑制肿瘤细胞生长和/或诱导肿瘤细胞凋亡 的药物。 [0008]进一步地， 所述的肿瘤或肿瘤 细胞是表达盐诱 导激酶2的肿瘤或肿瘤 细胞。 [0009]进一步地， 所述的肿瘤或肿瘤细胞中， 盐诱导激酶2的表达量高于正常细胞30％～ 50％。说　明　书 1/7 页 3 CN 113975271 B 3