(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111420409.5 (22)申请日 2021.11.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114010604 A (43)申请公布日 2022.02.08 (73)专利权人 河南省人民医院 地址 450003 河南省郑州市金 水区纬五路7 号 专利权人 山东新时代药业有限公司 (72)发明人 申鹏　赵伟　 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/36(2006.01)A61K 47/12(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 杨超 (54)发明名称 一种帕博西尼固体制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种帕 博西尼固体制剂及其制备方法。 本发 明通过将帕 博西尼、 聚甘油脂肪酸酯、 海藻酸钠制备成纳米 微球， 然后添加赋形剂制备得到固体制剂， 产品 崩解速度、 溶出速度显著提高， 渗透性大大增强， 提高了制剂的生物利用度。 本发明制备工艺简 单， 适于工业化生产。 权利要求书1页 说明书11页 附图1页 CN 114010604 B 2022.12.20 CN 114010604 B 1.一种帕博西尼固体制 剂， 其特征在于， 所述的固体制剂由帕博西尼纳米微球、 赋形剂 制备而成， 所述的赋形剂包括稀释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂， 所述稀释剂选自甘露醇、 山 梨醇、 微晶纤维素中的一种或多种， 所述粘合剂选自聚维酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素 中的一种或多种， 所述崩解剂选自羟 甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 低取 代羟丙基纤维素中的一种或多种， 所述润滑剂 选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石中的一种或多 种； 所述帕博西尼固体制剂的制备 方法， 包括以下步骤： (1)取帕博西尼和聚甘油脂肪酸酯溶于混合溶剂中， 得 溶液A， 备用； (2)取海藻酸钠溶于纯化水中制成胶体溶 液,得溶液B， 备用； (3)将溶液A、 溶液B置于高速匀浆机中， 调节pH  至4.0‑5.5之间,先进行高压乳化循环， 再中速搅拌， 得乳化液； (4)用离心机高速 离心收集纳米微球， 水洗， 即制得纳帕博西尼纳米微球； (5)将帕博西尼微球和赋 形剂混合均匀后,制得帕博西尼固体制剂； 步骤(1)中， 所述帕博西尼与混合溶剂的质量体积比为10:20 ‑150g/mL； 步骤(1)、 步骤(2)中,所述帕博西尼、 聚甘油脂肪酸酯、 海藻酸钠的重量百分比为1:10 ‑ 15:8.5‑15； 步骤(5)中,所述帕博西尼微球和赋 形剂重量份数为: 帕博西尼纳米微球             10份 稀释剂                      15‑60份 粘合剂                      2‑10份 崩解剂                      1‑15份 润滑剂                      0.1‑2份。 2.如权利要求1所述的帕博西尼固体制剂,其特征在于,步骤(3)中,将高速匀浆机中的 物料温度控制在20 ‑25℃。 3.如权利 要求1所述的帕博西尼固体制剂， 其特征在于， 步骤(3)中， pH  调节剂为盐酸、 柠檬酸、 醋酸中的一种。 4.如权利要求1所述的帕博西尼固体制剂， 其特征在于， 步骤(3)中， 高速匀浆机的转速 为18000转/分。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010604 B 2一种帕博西尼 固体制剂及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 具体涉及一种帕博西尼固体制剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]帕博西尼(Palbociclib)化学名为： 6 ‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑ 基)吡啶‑2‑ 基]氨基] ‑8H‑吡啶并[2,3 ‑d]嘧啶‑7‑酮， 结构属吡啶并嘧啶类， 是由美国辉瑞 研发的一种抗肿  瘤药物， 又称帕布昔利布、 帕博西林、 帕博昔布、 帕伯克利等。 帕博西尼是 全球首个细胞  周期素依赖性激酶(CDK)4/6的抑制药物， 通过抑制细胞DNA的合成， 可用于 治疗转移  性乳腺癌。 临床试验研究发现， 该药没有传统化疗的副作用， 肠道反应轻微， 目前 帕博西 尼作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的雌激素 受体阳性(ER+)、 HER2阴性晚 期乳腺 癌绝经后女性。 [0003]帕博西尼在水中的溶解度较低， 体内吸收差， 普通胶囊剂的绝对生物利用度约为 46％， 生物利用度低， 药效并不高。 而且， 帕博西尼原料流动性差， 游离碱经冲击后粘性变 强， 不能满足药品要求， 也不适合工业化生产需要。 此外， 控制控制粒径大小对整个处方混 合 物的物料性质影响较大， 容易造成装量差异较大。 因而， 对帕博西尼的剂型进行进一步 改 进， 以增加其溶出度和提高生物利用度是十分必要的。 [0004]CN105748 435A公开了一种帕博西尼药物或其药用盐以及药学上可接受的辅料， 其 中， 帕博西尼原料粒径大小控制在50 μm ‑150 μm， 采用流动性好的辅料直接混合装胶囊， 产 品与 原研公司参比制剂溶出行为相当， 以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质， 45min时达到 97.5％ 以上。 [0005]CN105816437A公开了一种帕布昔利布的药物制剂， 包含帕布昔利布和酸性辅料以 及 亲水性高分子材料 的药物制剂， 制备方法包括将帕布昔利布原料药与药学上可接受的 酸性 辅料混合， 或者将帕布昔利布原料药进行粉碎， 控制粒径在20微米以下， 再与酸性辅 料混 合， 或者在原料药中添加酸性辅料， 混合后进行共同粉碎， 以控制粒径在20微米以下。 在 pH6.0缓冲液中经6 0分钟搅拌下 溶出度达到80‑90％。 [0006]CN 108066312  A公开了一种帕博西尼药物组合物及其制备方法， 包括帕博西尼、 预胶 化淀粉、 乳糖醇、 淀粉甘醇酸钠、 羟乙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 枸橼酸脂肪酸甘 油 酯， 控制原料粒径为30 μm ‑40 μm， 控制预胶化淀粉粒径为80 μm ‑90 μm， 控制其他辅料粒径   为130μm‑150μm， 将原辅料混合均匀后可直接灌装胶囊， PH  6.8的磷酸盐缓溶液下， 60min   时溶出度达到78.6％。 [0007]可见， 上述方法通过对辅料筛选、 组合物配比调整、 粒径大小控制等方法， 提高了 产 品溶出度， 但仍然存在一定的不足， 不 适用于大生产， 也 不能满足临床需求。 发明内容 [0008]鉴于现有技术的不足， 本发明提供一种渗透性好、 生物利用度 高的帕博西尼固体 制剂， 所述固体制剂工艺简单， 适 合工业化生产。说　明　书 1/11 页 3 CN 114010604 B 3