(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111282083.4 (22)申请日 2021.11.01 (71)申请人 暨南大学 地址 510632 广东省广州市天河区黄埔大 道西601号 (72)发明人 吴晓萍　郭秋晓　谢永欢　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 代理人 刘瑜 (51)Int.Cl. C07K 7/08(2006.01) A61K 38/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种抑制肿瘤细胞生长和转移的靶向肽及 其应用 (57)摘要 本发明公开了一种抑制肿瘤细胞生长和转 移的靶向肽及其应用。 该靶向肽选自如下任一序 列： (a)由Asn ‑His‑Ala‑His‑Tyr‑Leu‑Gly‑Ala‑ Leu‑Leu‑Ser‑Thr组成的肽； (b)在序列(a)的N末 端和/或C末端增加一个或多个氨基酸残基组成 的肽。 本发 明中的靶向肽可采用多肽合成技术合 成， 可特异性抑制EGF刺激的细胞增殖和/或迁移 的活性， 从而可用于治疗EGF/EGF R介导的信号通 路异常活化的多种恶性肿瘤， 成本低， 毒副作用 小， 安全性高， 适用范围广， 具备良好的产业化前 景。 权利要求书1页 说明书6页 序列表1页 附图2页 CN 114133432 A 2022.03.04 CN 114133432 A 1.一种靶向肽或其药学上可接受的盐或酯， 其特征在于， 所述的靶向肽选自如下任一 序列： (a)由Asn ‑His‑Ala‑His‑Tyr‑Leu‑Gly‑Ala‑Leu‑Leu‑Ser‑Thr组成的肽； (b)在Asn ‑His‑Ala‑His‑Tyr‑Leu‑Gly‑Ala‑Leu‑Leu‑Ser‑Thr的N末端和/ 或C末端增加 一个或多个氨基酸残基组成的肽。 2.根据权利要求1所述的靶向肽或其药 学上可接受的盐或酯， 其特 征在于： 所述序列(b)中的肽的氨基酸序列为： Asn ‑His‑Ala‑His‑Tyr‑Leu‑Gly‑Ala‑Leu‑Leu‑ Ser‑Thr‑Gly‑Gly‑Gly‑Ser。 3.权利要求1或2所述的靶向肽或其药 学上可接受的盐或酯在制备抗肿瘤药物的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于： 所述的肿瘤为肝癌、 胃癌、 肺癌、 口腔癌、 结 直肠癌或乳腺癌。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于： 所述的抗肿瘤药物包括抑制肿瘤细胞增殖 和/或迁移的药物。 6.一种抗肿瘤的药物， 其特征在于： 包含权利要求1或2所述的靶向肽或其药学上可接 受的盐或酯。 7.权利要求1或2所述的靶向肽或其药学上可接受的盐或酯在制备抑制表皮细胞生长 因子刺激的细胞增殖和/或迁移的药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述的细胞为肝癌细胞、 胃癌细胞、 肺癌细 胞、 口腔癌细胞、 结直肠癌细胞或乳腺癌细胞。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114133432 A 2一种抑制肿瘤细胞生长和转移的 靶向肽及其应用 技术领域 [0001]本发明属于肽技术领域， 特别涉及一种抑制肿瘤细胞生长和转移的靶向肽及 其应 用。 背景技术 [0002]表皮细胞生长因子(EGF)在体内分布广泛且具有多种重要的生物学功能， 其时空 表达及表达水平受到严谨的调控。 表皮细胞生长因子受体(E GFR)是一种细胞表 面酪氨酸激 酶受体， E GF通过结合和激活EGFR启动下游多 条信号级联通路， 在上皮细胞生理作用中扮演 重要角色。 然而， E GF/EGFR信号失调也可使机体发生病理性改变， 与多种恶性肿瘤的发生发 展密切相关。 据报道， EGF在肝癌中高表达， 与肿 瘤分级呈正相关， EGF通过诱导纤维连接蛋 白(FN)促进肝癌细胞的迁移和侵袭， 激活的EGF/EGFR信号与侵袭性表型和肝内转移相关； EGF还可调控肝癌炎性细胞因子CXCL5和CXCL8的产生； 通过丙酮酸激酶亚型M2(PKM2)依赖 的组蛋白H3‑Thr11磷酸化诱导肝癌细胞PD ‑L1的表达， 而PD ‑L1高表达则可通过抑制T细胞 的增殖和功能， 导致肿瘤微环 境的免疫抑制； 此外， EGF/EGFR激活的信号分子ERK和Akt分别 磷酸化激酶PKM2的Ser3 7和乙酰转移酶p300的Ser1834， 介导Dickkopf ‑1蛋白(DKK1)启动子 区组蛋白H3的磷酸化和乙酰化， 协同增强DKK1转录表达， 而DKK1则进一步通过诱导Wnt信号 效应分子β‑连环蛋白( β ‑catenin)， 进而促进肝癌转移。 除了促进肝癌恶性进展， EGF的存在 与胃癌中胃壁浸润程度和淋巴结转移密切相关， 且EGF阳性患者的5年生存率低于EGF阴性 患者， 提示E GF在胃癌中表达可能代表更高的恶性潜能。 E GF还可通过激活下游信号通路， 上 调RFPL3和端粒逆转录酶， 或诱导IL8的产生， 促进非小细胞肺癌的生长和炎症。 在口腔 鳞状 细胞癌细胞中， EGF通过诱导胰 岛素样生长因子 ‑II mRNA结合蛋 白‑3(IMP‑3)表达， 促进细 胞侵袭。 上述研究表明EGF/EGFR参与调控多种肿 瘤细胞的生长和转移， 可能是潜在的抗肿 瘤细胞生长和转移的治疗靶点(参见： Liu  Z,Chen D,Ning F,et al.EGF is highly  expressed  in hepatocellular  carcinoma(HCC)and  promotes  motility of HCC cells  via fibronectin.J  Cell Biochem.2018,119(5):4170 ‑4183； Huang  P,Xu X,Wang L,et  al.The role of EGF‑EGFR signalling  pathway in hepatocellular  carcinoma   inflammatory  microenvironment.J  Cell Mol Med.2014,18(2):218 ‑230； Wang  X,Liang  C,Yao X,et al.PKM2‑induced the phosphorylation  of histone H3 contributes  to  EGF‑mediated  PD‑L1 transcrip tion in HCC.Front  Pharmacol.2020,11:577108； Niu  J, Li W,Liang C,et al.EGF promotes  DKK1 transcription  in hepatocellular   carcinoma  by enhancing  the phosphorylation  and acetylation of histone H3.Sci  Signal.2020,13(657):eabb5727； Tokunaga  A,Onda M,Okuda T,et al.Clinical   significance  of epidermal  growth factor(EGF),EGF  receptor,and  c‑erbB‑2in  human gastric cancer.Cancer.1995,75(6Suppl):1418 ‑1425； Lin  C,Qin Y,Zhang H,et  al.EGF upregulates  RFPL3 and hTERT via the MEK signaling  pathway in non‑small  cell lung cancer cells.Oncol  Rep.2018,40(1):29 ‑38； Zhang  Y,Wang L,Zhang M,et 说　明　书 1/6 页 3 CN 114133432 A 3