(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111315988.7 (22)申请日 2021.11.08 (71)申请人 苏州迪拉纳生物科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市中国(江苏)自 由贸易试验区苏州片区苏州工业园区 裕新路108号A栋9楼10号工位(集群 登 记) (72)发明人 闫瑾　何旺骁　刘文佳　 (74)专利代理 机构 西安鼎迈知识产权代理事务 所(普通合伙) 6126 3 代理人 刘喜保 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 38/10(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (54)发明名称 一种抗癌药物及制备方法和具体 应用 (57)摘要 本发明提供了一种抗癌药物及制备方法和 具体应用， 将手性多肽金无限共价聚合物采用牛 乳外泌体进行包被， 通过手性肽寡聚化和纳米结 构随着外泌体膜的融合而生长的方法进行制备。 本发明工程化手性多肽外泌体及其制备方法为 构建可口服的手性多肽衍生纳米结构提供了一 种可行的策略， 并有可能促进对包括癌症在内的 更广泛疾病的手性纳米药物开发。 权利要求书1页 说明书9页 附图5页 CN 113952315 A 2022.01.21 CN 113952315 A 1.一种抗癌药物， 其特征在于， 所述药物包括内容物和外壳， 所述内容物为手性多肽或 者工程化手性多肽衍 生体， 手性多肽外包被有外壳。 2.如权利要求1所述的一种抗癌药物， 其特 征在于， 所述外壳为外泌体。 3.如权利要求1所述的一种抗癌药物， 其特征在于， 所述手性多肽采用靶向嵌合的蛋白 质。 4.如权利要求1所述的一种抗癌药物， 其特征在于， 所述手性多肽为工程化手性多肽， 所述工程 化手性多肽为p5 3激活剂。 5.如权利要求4所述的一种抗癌药物， 其特征在于， 所述工程化手性多肽衍生体为手性 多肽金无限共价聚合物。 6.如权利要求2所述的一种抗癌药物， 其特 征在于， 所述外泌体采用牛乳 外泌体。 7.如权利要求5所述的一种抗癌药物， 其特征在于， 所述工程化手性多肽包括与MDM2高 亲和力结合的右旋十二聚体基序DMBP， 柔性三聚乙二醇连接链， 以及与E3泛素召集子结合 的基序VHL。 8.如权利要求5所述的一种抗癌药物， 其特征在于， 所述工程化手性多肽的C末端引入 了一个额外的巯基 手性Cys残基和一个亲 水性手性A rg残基。 9.如权利要求1 ‑8任一项所述的一种抗癌药物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： (1)手性肽寡聚化； (2)纳米结构随着外泌体膜的融合而生长 。 10.如权利要求9所述的一种抗癌药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)手性肽寡 聚化中Au3+被手性MVP中的硫醇还原后形成[MVP ‑S‑Au(I)]n的聚合结构。 11.如权利要求9所述的一种抗癌药物的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中步骤(1)的 产物由Au(I)之间的亲和性驱动自组装成球形纳米结构。 12.根据权利要求1 ‑8任一项所述 抗癌药物为口服药物。 13.根据权利要求1 ‑8任一项所述 抗癌药物为恢复p5 3信号通路的药物。 14.根据权利要求1 ‑8任一项所述抗癌药物为肺腺癌、 黑色素瘤或者肠癌任意一种的药 物。 15.根据权利要求1 ‑8任一项所述 抗癌药物为免疫 治疗药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113952315 A 2一种抗癌药物及制备方 法和具体应用 技术领域 [0001]本发明属于药物技 术领域， 具体本发明涉及手性多肽技 术领域。 背景技术 [0002]手性分子在我们的世界中无处不在， 它们主要表现出现左旋和右旋旋光性， 也称 为对映异构体。 然而， 在生物界， 包括碳水化合物、 核酸和蛋白质在内的生命分子基本只有 一种手性， 在生物反应中产生对映体选择性。 有趣的是， 对映体的手性结构直接影响它们的 生物学和药学活性， 从而产生不同的生理效应。 而且， 天然多肽由L ‑对映体氨基酸组成， 只 提供天然L ‑蛋白酶才能特异性识别的结合位点。 因此主链 ‑侧链连接性和几何构型本质上 的变化使得D ‑肽不能被天然L ‑蛋白蛋白酶识别， 从而大大增加了其抗蛋白水解能力。 受对 映体选择性的启发， 越来越多的D ‑对映体肽被开发用于克服天然L ‑肽的最大药学障碍， 即 对蛋白酶的敏感性和半衰期太短， 其中一些已经被批准用于临床。 [0003]然而， 细胞对D ‑肽的无效摄取限制了D ‑肽在细胞内的应用。 研究表明， D ‑肽仅在细 胞膜上富集而不在胞浆和细胞核中。 为了克服穿过细胞膜的障碍， D ‑肽被直接显微注射到 细胞内。 这种方法虽然有效， 但不能实际的应用到体内。 细胞穿透肽(cell  penetrating   peptides,CPPs)是另一种有效策略， 被广泛用于增强细胞摄取D ‑肽。 但其致命的缺陷 限制 了它的临床应用， 其缺点不仅仅是对代谢下降的敏感性， 细胞相容性差(尤其是阳离子 CPPs)和体内靶向性不足。 至于脂质体包裹技术， 虽然先前的研究表明， 聚乙二醇化脂质体 中的D‑肽具有极好的治疗效果， 但是肽负载量低， 脂质体精细的制 造工艺以及迅速从肝脾 排出的特点严重制约了其进一步应用。 因此， 现需要新的方法来促进D ‑肽的细胞摄取和靶 向活性， 使其可以从细胞外靶点扩展应用到细胞内靶点。 [0004]纳米药物已成为促进治疗药物内化的一种很有前景的方法。 在这种情况下， 可以 通过改变药物的动力学特性， 使细胞通过内吞或胞吞作用优 先摄取。 因此， 将D ‑肽转化为纳 米药物是实现高效细胞内化的可行方法。 在纳米制 造技术方面， 一些手性生物纳米结构已 经能通过光刻和分子自组装来制备。 但是， 大规模制备可靠的三维手性多肽衍生纳米结构 仍然是一个挑战， 而且虽然纳米技术和D ‑对映体可以保护治疗药物免受胃肠道严酷环境的 影响， 但药物从肠道吸 收进入血 液循环仍然是一个巨大的障碍 。 发明内容 [0005]本发明针对现有技术中细胞对手性分子的无效摄取限制了手性分子在细胞内的 应用， 显微注射和细胞穿透肽都存在相应问题， 聚乙二醇化脂质体中的手性分子负载量低， 脂质体精细的制造工艺以及迅速从肝脾排出都不能满足手性分子的细胞摄取和靶向活性 技术问题， 本发明提供了一种抗癌药物及制备方法和具体应用， 解决了现有技术中虽然手 性在生物分子中普遍存在， 但手性纳米药物， 特别是口服的手性纳米药物极为 罕见， 手性纳 米结构的制备还不成熟， 生物利用度不足的技 术问题。 [0006]具体的， 一方面， 本 发明提供了一种抗癌药物， 所述工程化手性多肽采用靶向嵌合说　明　书 1/9 页 3 CN 113952315 A 3