(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111294307.3 (22)申请日 2021.11.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113956267 A (43)申请公布日 2022.01.21 (73)专利权人 上海禧耀医药 科技有限公司 地址 200131 上海市浦东 新区自由贸易试 验区巴圣路16 0号8幢3单 元4层4001室 (72)发明人 吕伟　金嵇煜　金沉　 (74)专利代理 机构 上海蓝迪专利商标事务所 (普通合伙) 31215 专利代理师 徐筱梅　张翔 (51)Int.Cl. C07D 491/22(2006.01) C07C 309/04(2006.01)C07C 303/32(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 JP 平2-138186 A,19 90.05.28 CN 111065621 A,2020.04.24 CN 110590796 A,2019.12.20 Eva Schutznerova etal. “Greening Solid-Phase Org anic Synthesis: Environmentally Conscious Synthesis of Pharmaceutical ly Relevant Privi leged Structures 5,6 -Dihydropyridi n-2(1H)-o nes and Quinolin-2(1H)-o nes”. 《Journal of Organic Chemistry》 .2020,第85卷第21 13-2117 页. 审查员 申俊杰 (54)发明名称 一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备 方法 (57)摘要 本发明涉及一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺 酸盐(化合物I)的制备方法， 以化合物III和化合 物IV为起始原料， 通过Friedlander缩 合反应， 得 到化合物II， 再在酸性条件下进行脱保护， 得到 依喜替康甲磺酸盐粗品， 最后重结晶， 得到目标 产品依喜替康甲磺酸盐。 本发明的优点： 比现有 技术节省了反应步骤， 收率高， 成本低， 适合工业 化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 113956267 B 2022.06.21 CN 113956267 B 1.一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下具体 步骤： 步骤1： 以化合物III和化合物IV为原料， 通过Friedlander缩合反应， 得到化合物II， 具 体为： 氮气保护下， 将化合物III、 化合物IV、 邻甲苯酚、 催化剂， 加入反应烧瓶， 并加入溶剂a， 升温搅拌， 至原料反应完全， 生成大量固体， 冷却 至室温， 过滤， 得到产物化合物II； 具体过 程如下式所示： 步骤2： 在酸性条件下进行脱保护， 得到依喜替康甲磺酸盐即化合物I粗品， 最后重结 晶， 得到目标产品依喜替康甲磺酸盐， 具体为： 氮气保护下， 将化合物II加入反应烧瓶， 并加入甲磺酸、 水和溶剂b， 升温搅拌， 至原料 反应完全， 冷却至 室温， 减压除去 溶剂， 滴加甲醇， 室温搅拌， 析出大量固体， 过滤， 滤饼用甲 醇淋洗， 烘干， 得到依喜替康甲磺酸盐即化 合物I粗产品； 具体过程如下式所示： 其中， 所述催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐或对甲苯磺酸； 所述溶剂a为甲苯、 二甲苯或N,N ‑二甲基甲酰胺； 步骤1所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1∶1～2， 反应温度 为60～150℃， 反应时间 为6～48小时； 所述溶剂b为乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 甲醇或乙醇； 步骤2中所述甲磺酸、 水、 溶剂的体积比为1∶1∶1～3， 反应温度为40～100℃， 反应时间 为6～48小时。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113956267 B 2一种抗肿瘤药物 依喜替康甲磺酸盐的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及一种抗肿瘤药物 依喜替康甲磺酸盐的制备 方法。 技术背景 [0002]依喜替康是一种喜树碱类衍生物， 具有拓扑异构酶I(TOP  I)抑制活性， 作为活性 分子被广泛应用于抗体 ‑药物偶联物(ADC)的研究。 由第一三共、 阿斯利康合作开发的 Enhertu， 是一款以依喜替康作为活性分子的ADC药物， 已在美、 日、 欧盟获批上市， 用于先前 接受过至少2种H ER2方案的不可切除性或转移性H ER2阳性乳腺癌成人患者。 [0003]将邻氨基芳香醛(酮)衍生物(化合物III)与化合物V进行Friedlander缩合， 是众 多喜树碱及其衍生物全合成 中最为简捷有效的方法之一。 然而， 该反应收率较低， 且化合物 V在储存和反应过程中容 易变质， 限制了该 方法的应用。 [0004] 发明内容 [0005]本发明的目的旨在 提供一种抗肿瘤药物依喜替康甲磺酸盐的制备方法， 即以化合 物III和化合物IV为原料， 缩合得到化合物II， 最后在酸性条件下脱保护， 得到依喜替康甲 磺酸盐(化 合物I)。 以解决现有技 术原料易变质， 反应收率低等问题。 [0006]实现本发明目的 的具体技 术方案是： [0007]一种抗肿瘤药物 依喜替康甲磺酸盐的制备 方法， 该该方法具体步骤为： [0008]步骤1： 氮气保护下， 将 化合物III、 化合物IV、 邻甲苯酚、 催化剂， 加入反应烧瓶， 并 加入溶剂a， 升温搅拌， 至原料反应完全， 生 成大量固体， 冷却至 室温， 过滤， 得到产 物化合物 II。 [0009]其中， 催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐、 对甲苯磺酸， 优选吡啶对甲苯磺酸盐。 [0010]溶剂a为甲苯， 二甲苯， N,N ‑二甲基甲酰胺， 醋酸或邻甲苯酚， 优选甲苯和邻甲苯 酚。 [0011]化合物III、 化合物IV的摩尔比为1： 1～ 2， 优选1:1.2。 [0012]反应温度为6 0～150℃， 优选1 10℃。说　明　书 1/3 页 3 CN 113956267 B 3