(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111298424.7 (22)申请日 2021.11.04 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市 鼓楼区童家巷 24号 (72)发明人 吴筱星　舒成霞　王晓慧　江文华　 杨可欣　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 唐循文 (51)Int.Cl. C07D 403/04(2006.01) C07D 471/08(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 213/69(2006.01)C07D 401/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/4412(2006.01) A61K 31/501(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) (54)发明名称 一种杂环酮类化合物与其组合物及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种杂环酮类化合物及其药物 组合物、 制备方法和用途。 本发明具体公开了一 种如通式I所示的吡啶酮类， 或其药学上可接受 的盐、 前药、 异构体、 外消旋体、 前体或溶剂合物。 本发明的杂环酮类化合物是一种高效、 高选择性 BRD4抑制剂， 对炎症、 自身免疫疾病以及各种癌 症都具有较好的治疗效果， 如前列腺癌症等。 本 发还公开了如通式I所示 化合物的制备。 权利要求书5页 说明书28页 CN 114014842 A 2022.02.08 CN 114014842 A 1.一种如通式I所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 前药、 异构体、 外消旋体、 前体或 溶剂合物， 其特 征在于， 结构式如式I所示， 其中， R1为氢、 C1‑C3烷基、 C3‑C6环烷基； 其中所述的C1‑C3烷基、 C3‑C6环烷基可任选地被一个或 多个独立地选自氘、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基等取代基取代； Z为CR5或NR6； Y为CR7或NR8； R5‑R7独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 卤代烷氧基、 C1‑C3烷基、 C1‑ C3烷氧基； R8独立地选自氢、 C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基； 其中所述的C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基可任选地被一个或多个独立地选自氘、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基等取代基取代； 每个 独立地是单键或双键， 条件是: (1)当 为单键时， Z为CR5,Y为NR8； R5和R8取代如上面所述； (2)当 为双键时， Z和Y可以是C、 N的任意组合； R2独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 氨基、 ‑OR9、 C6‑C12芳环、 C6‑C12杂芳环； 其中所述的C6‑C12 芳环、 C6‑C12杂芳环独立地被一个或多个选自氘原子、 卤素、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 羟烷基、 C1‑C3烷基、‑N(R10‑1)C(O)R10‑2、‑N(R10‑3)S(O)2R10‑4、‑CON(R10‑5)2等取代 基取代； R9为C1‑C4烷基， C3‑C12环烷烃， C3‑C12杂环烷烃； 其中所述的C3‑C12环烷烃、 C3‑C12杂环烷 烃可以是单环、 并环、 螺环、 桥环； 所述的C3‑C6杂环烷烃为“杂原子选自N、 O 或S中的一种或多 种， 杂原子数为1 ‑3个的3‑6元”杂环烷基； 所述的C1‑C6烷基， C3‑C6环烷烃， C3‑C6杂环烷烃可 任选的被一个或多个独立地选自卤素、 氨基、 氧代基、 硝基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 卤代烷氧 基、 羟烷基、 ‑N(R9‑1)C(O)R9‑2、 或、‑N(R9‑3)S(O)2R9‑4等取代基取代； R9‑1～R9‑4独立地选自氢、 C1‑C3烷基、 C1‑C3卤代烷、 C3‑C6环烷基或“杂原子选自N、 O或S中 的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个的3‑6元”杂环烷基； 其中所述的C3‑C6环烷基或“杂原子选 自N、 O或S中的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个的3‑6元”杂环烷基可任选地被一个或多个独 立地选自氘、 卤素、 羟基、 氨基等取代基取代； R10‑1～R10‑5独立地选自选自氢、 C1‑C3烷基、 C1‑C3卤代烷、 或C3‑C6的环烷烃； R3为氢， 未取代或R11取代的C1‑C6烷基、‑C(O)N(R11‑1)(R11‑2)、‑N(R11‑3)COR11‑4、‑N(11‑5)权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114014842 A 2SO2R11‑6、 或、 R11‑1～R11‑8独立地选自氢、 C1‑C3烷基、 C1‑C3氘代烷基、 C1‑C3卤代烷基或C3‑C6环烷基； A环选自饱和的C3‑C6碳环、 饱和的C3‑C6杂环、 不饱和C5‑C10碳环、 芳环； 其中所述饱和的 C3‑C6杂环、 不饱和C5‑C10碳环为“杂原子选自N、 O或S中的一种或多种， 杂原子数为1 ‑3个”的 杂环； 所述的饱和的C3‑C6碳环、 饱和的C3‑C6杂环、 不饱和C5‑C10碳环、 芳环独立地被一个或 多个独立地选自卤素、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 氧代基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 羟烷基等取代 基取代； W独立地选自C(R12)n、 N、 O、 S； 其中n代表0、 1、 2； R12为氢或C1‑C3的烷烃、 C1‑C3氘代烷基、 C1‑C3卤代烷基或C3‑C6环烷基； R4独立地选自氢、 卤素、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 卤代烷氧基、 C1‑C3烷基、 C1‑C3卤代烷、 C1‑C3烷氧基； P代表0、 1、 2或3； 所述的卤素选自氟、 氯、 溴、 碘。 2.根据权利要求1所述的具有通式I所示的化合物， 其药学上可接受的盐、 前药、 异构 体、 外消旋体、 前体或溶剂合物， 其特征在于， 当R1为C1‑C3烷基， 所述的C1‑C3烷基为甲基、 乙 基、 异丙基， 优选甲基； 和/或， 当R1为C3‑C6环烷基时， 所述的C3‑C6环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基， 优选环丙基； Z为CR5或NR6； Y为CR7或NR8； R5‑R7独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 卤代烷氧基、 C1‑C3烷基、 C1‑ C3烷氧基； R8独立地选自氢、 C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基； 其中所述的C1‑C6烷基、 C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、 C3‑C6环烷基可任选地被一个或多个独立地选自氘、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基等取代基取代； 每个 独立地是单键或双键， 条件是: (3)当 为单键时， Z为CR5,Y为NR8； R5和R8取代如上面所述； (4)当 为双键时， Y和Z可以是C、 N的任意组合； 和/或， 当R2为C6‑C12芳环， 所述的C6‑C12芳环为苯环、 萘环； 和/或， 当R2为C6‑C12杂芳环， 所述的C6‑C12杂芳环为吡啶环、 嘧啶环、 哌嗪环、 喹啉环、 喹 喔啉环、 吲哚环、 苯并咪唑环、 苯并噁唑环、 苯并异噁唑环、 苯并噻唑环、 苯并异噻唑环基、 苯 并呋喃环、 苯并噻吩环， 优选吡啶环、 哌嗪环； 和/或， 当R9为C1‑C4烷基时， 所述的C1‑C4为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔 丁基， 优选乙基； 和/或， 当R9为C3‑C12环烷烃时， 所述的C3‑C12环烷烃为C3‑C6的烷烃； 和/或， 当R9为C3‑C12杂环烷烃时， 所述的C3‑C12杂环烷烃为环氧乙烷、 含氮丁烷、 四氢呋 喃、 四氢哌啶、 2 ‑氮杂螺[4.5]癸烷、 8 ‑氮杂双环[3.2.1]辛 烷；权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 114014842 A 3