(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111285208.9 (22)申请日 2021.11.01 (71)申请人 重庆医科 大学 地址 400000 重庆市渝中区医学院路1号 (72)发明人 夏杰　黄爱龙　沙雨　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 代理人 魏静　张娟 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗肝癌的联合用药物 (57)摘要 本发明提供了一种治疗肝癌的联合用药物， 属于制药领域。 本发明首次发现， 对于对索拉菲 尼耐药的人原发性肝癌， 索拉菲尼和RAC1抑制剂 NSC23766联合使用对癌细胞的增殖抑制作用发 挥了协同增效的效果。 本发明首次发现， 索拉菲 尼和HDAC2抑制剂CAY10683 联合使用对耐药或非 耐药肝癌细胞增殖的抑制作用均显著增强， 取得 了协同增效的效果。 本发明提供的联合用药物在 制备预防和/或治疗肝癌的药物中具有广阔的应 用前景。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 113876960 A 2022.01.04 CN 113876960 A 1.一种预防和/或治疗肝癌的联合用药物， 其特征在于： 它含有相同或不同规格的RAC1 抑制剂和索拉菲尼， 以及药 学上可接受的载体。 2.根据权利要求1所述的联合用药物， 其特征在于： 所述肝癌为对索拉菲尼耐药的肝 癌。 3.根据权利要求2所述的联合用药物， 其特征在于： 所述对索 拉菲尼耐药的肝癌 为对索 拉菲尼耐药的原发性 肝细胞癌。 4.根据权利要求1～3任一项所述的联合用药物， 其特征在于： 所述RAC1抑制剂为 NSC23766； 和/或， 所述RAC1抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(40～6 0):(3～15)， 优选为5 0:5。 5.RAC1抑制剂和索拉菲尼联用在制备 预防和/或治疗肝癌的药物中的用途。 6.一种预防和/或治疗肝癌的联合用药物， 其特征在于： 它含有相同或不同规格的HDAC 抑制剂和索拉菲尼， 以及药 学上可接受的载体。 7.根据权利要求6所述的联合用药物， 其特征在于： 所述肝癌 为对索拉菲尼耐药或不耐 药的肝癌。 8.根据权利要求6或7所述的联合用药物， 其特征在于： 所述肝癌为高转移性肝细胞癌 或原发性 肝细胞癌。 9.根据权利要求6所述的联合用药物， 其特征在于： 所述HDAC抑制剂为HDAC2抑制剂， 优 选为CAY10 683； 和/或， 所述HDAC抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(1～5):(100～2000)， 优选为2:500或 2:1000。 10.HDAC抑制剂和索拉菲尼联用在制备 预防和/或治疗肝癌的药物中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113876960 A 2一种治疗肝癌的联合用药物 技术领域 [0001]本发明属于制药 领域， 具体涉及一种治疗肝癌的联合用药物。 背景技术 [0002]在世界范围内， 每年肝癌患者死亡率为70万。 肝细胞癌(hepatocellular   carcinoma， HCC)是肝癌最主要的病理类型， 占90％上， 具有侵袭性高、 转移及复发率高等特 点。 尽管在肝癌治疗中外科手术、 化疗和放疗的应用不断发展， 但是 由于肿瘤 复发和转移， 患者5年生存率仍仅占7％。 [0003]索拉菲尼(Sorafenib， 简称SF)是一种口服多激酶抑制剂， 它 可以通过作用于Raf 激酶直接抑制肿瘤细胞增殖， 还 可作用于血管内皮生长因子受体1,2,3(VEGFR ‑1,‑2,‑3)以 及血小板源生长因子受体 ‑β(PDGFR ‑β )、 受体酪氨酸激酶， 抑制肿瘤新生血管生成。 索拉菲 尼通过抑制肿瘤细胞增殖和 抗血管生成的双重作用， 从而达到抗肿瘤的目的， 目前已被多 个国家批准作为首个系统治疗肝细胞癌的分子靶向药物。 但是索拉菲尼仅能有效延长患者 生存期2.8个月， 且治疗后很快产生耐药性。 因此， 开发出对索拉菲尼耐药的肝癌细胞具有 优良的治疗效果的药物具有重要意 义。 [0004]文献(抑制RAC1的活性对人肝癌细胞生长及侵袭能力的影响， 肝胆胰外科杂志， 2009年7月， 第21卷第4期)报道了RAC1的活性抑制后， HepG细胞的增殖能力无明显变化， HepG细胞与基质的黏附能力随时间延长而减弱， HepG细胞的侵袭能力受到抑制， 说明RAC1 基因在肝癌细胞的黏附及侵袭过程中发挥重要的作用， 有望成为肝细胞癌基因治疗新的靶 点。 [0005]但是， 目前还未见将RAC 1抑制剂和索拉菲尼联合使用来治疗肝癌的报道。 而且， 由 于药物结构的差异， 不同的药物联合使用可能会产生完全不同的作用。 《衡量联合用药作用 研究方法评价， 中药药理与临床， 2005年》 也记载了不同药物的合并应用后可能发生了相互 作用,表现为效应的强度或作用时间的一些变化。 与 原来各个药物单独作用效应相比较,药 物联用后作用性质的定义目前趋于统一,分为三类:即相加性(additivity )、 协同性(sy   nergism)和拮抗性(antagonism)。 也就是说， 药物联合使用可能会产生相加作用、 协同作用 或拮抗作用， RAC1抑制剂和索拉菲尼联合使用后对肝癌的治疗效果 也难以预期。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种治疗肝癌的联合用药物。 [0007]本发明提供了一种预防和/或治疗肝癌的联合用药物， 它含有相同或不 同规格的 RAC1抑制剂和索拉菲尼， 以及药 学上可接受的载体。 [0008]进一步地， 所述肝癌为对索拉菲尼耐药的肝癌。 [0009]进一步地， 所述对索拉菲尼耐药的肝癌为对索拉菲尼耐药的原发性 肝细胞癌。 [0010]进一步地， 所述RAC1抑制剂为 NSC23766； [0011]和/或， 所述RAC1抑制剂和索拉菲尼的摩尔比为(40～6 0):(3～15)，说　明　书 1/7 页 3 CN 113876960 A 3