(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111373213.5 (22)申请日 2021.11.19 (71)申请人 北京东方百泰生物科技股份有限公 司 地址 100176 北京市大兴区经济技 术开发 区荣京东 街2号1幢40 6室 申请人 北京精益泰翔技 术发展有限公司 (72)发明人 白义　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应 用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 具体提供了一种 治疗肿瘤疾病的联合用药组合物， 包括以PD ‑1为 靶点的抗PD ‑1单克隆抗体和以V EGFR‑2为靶点的 抗VEGFR‑2单克隆抗体。 本发明通过抗PD ‑1单克 隆抗体与抗VEGFR ‑2单克隆抗体药物联合应用， 不仅用药安全性较高， 而且有效提高治疗应答持 续时间， 延长癌症患者的无进展生存期和总生存 期， 改善患者的健康状况和生存质量， 该联合用 药组合物能够用于治疗非小细胞肺癌、 神经胶质 瘤、 结直肠癌、 肝癌、 HER2阴性的转移性乳腺癌、 转移性胃腺癌、 转移性黑色素瘤、 转移性肾细胞 癌， 尤其是能够有效治 疗非小细胞肺癌和肝癌。 权利要求书1页 说明书11页 序列表5页 附图1页 CN 114081945 A 2022.02.25 CN 114081945 A 1.一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物， 其特征在于， 包括以PD ‑1为靶点的抗PD ‑1单 克隆抗体和以VEGFR ‑2为靶点的抗VEGFR ‑2单克隆抗体。 2.如权利要求1所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗PD ‑1单克隆抗体包括 DFPD1‑9、 DFPD1‑10、 DFPD1 ‑11、 DFPD1 ‑12、 DFPD1‑13、 Nivolumab、 Pemb rolizumab、 特瑞普利 单抗、 信迪利单抗、 替雷利珠 单抗、 卡瑞利珠 单抗、 派安普利单抗或赛帕利单抗。 3.如权利 要求2所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗PD ‑1单克隆抗体为DFPD1 ‑ 10； 所述DFPD1 ‑10包括如SEQ  ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ  ID No:1所示的重链可变 区。 4.如权利要求1所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗VEGFR ‑2单克隆抗体包括 雷莫芦单抗、 抗体N ‑1、 抗体N‑2、 抗体N‑3。 5.如权利要求1所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗PD ‑1单克隆抗体和所述抗 VEGFR‑2单克隆抗体的给 药方式包括同时、 并行、 序贯、 连续、 交替或分开施用； 优选的， 所述给 药方式为序贯。 6.如权利要求1所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗PD ‑1单克隆抗体和所述抗 VEGFR‑2单克隆抗体均为静脉输注。 7.如权利要求1所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗PD ‑1单克隆抗体和所述抗 VEGFR‑2单克隆抗体的给 药周期均为每三周一次。 8.如权利要求2所述的联合用药组合物， 所述抗PD ‑1单克隆抗体为特瑞普利单抗， 所述 特瑞普利单抗的用量 为100～400mg； 优选的， 所述特瑞 普利单抗的用量 为240mg。 9.如权利要求4所述的联合用药组合物， 其特征在于， 所述抗VEGFR ‑2单克隆抗体为抗 体N‑3， 所述抗体N ‑3包括如SEQ  ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ  ID No:9所示的重链可 变区； 所述抗体N‑3的用量为4～20mg/kg； 优选的， 所述 抗体N‑3的用量为8mg/kg； 优选的， 所述 抗体N‑3的用量为12mg/kg； 优选的， 所述 抗体N‑3的用量为16mg/kg。 10.权利要求1所述的联合用药组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用； 优选的， 所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、 神经胶质瘤、 结直肠癌、 肝癌、 HER2阴性的转 移性乳腺癌、 转移性胃腺癌、 转移性 黑色素瘤、 转移性肾细胞癌； 优选的， 所述肿瘤疾病为非小细胞肺癌和肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114081945 A 2一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 特别涉及 一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及 应用。 背景技术 [0002]免疫治疗法是肿瘤治疗的热门领域， PD ‑1靶标更是免疫治疗重要靶点。 现今上市 的抗PD‑1单抗药物在临床疗效显著， 极大填补肿瘤 治疗的临床需求。 PD ‑1是表达在激活T细 胞表面上的一种关键的免疫检验点受体， 在遭遇肿瘤细胞表面的PD ‑L1和PD‑L2配体分子 后， 抑制T细胞的激活， 入侵的肿瘤细胞会逃脱免疫系统的监视， 而采用抗PD ‑1单抗抑制剂 则会解除肿瘤细胞对T细胞激活抑制， 病 人的自身免疫T细胞被大量激活， 从而杀伤肿瘤细 胞。 目前， 在临床 证实抗PD ‑1单抗药物能够用于治疗十余种晚期肿瘤， 包括肺癌、 肾癌、 黑色 素癌、 淋巴癌、 头颈癌、 膀胱癌、 三阴乳腺癌、 肝癌、 胃癌、 食 管癌、 结肠癌、 脑胶质癌等具有显 著疗效。 尤其是使用抗PD ‑1单抗药物治疗后， 产生应答的患者将获得一个很长的病情缓解 期， 甚至部分晚期癌症患者可以达到彻底治愈的效果。 由于抗PD ‑1单抗药物在癌症免疫治 疗方面表现出的显著疗效， 使得肿瘤免疫治疗于2013年被列为世界十大科学突破之首。 现 有专利申请号为CN201510312910.8公开了一种抗PD ‑1的单克隆抗体及其获得方法， 该专利 公开的抗PD ‑1的单克隆抗体已验证其体内抗肿瘤药效作用， 此外， 目前已上市的 Nivolumab、 Pembrolizumab、 特瑞普利单抗、 信迪利单抗、 替雷利珠单抗、 卡瑞利珠单抗、 派 安普利单抗或赛帕利单抗同样在临床阶段验证了其达 到的药效。 [0003]血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR ‑2)是一种酪氨酸激酶受体， 同时也是VEGF介 导的血管形成的最重要的信号传导分子， VEGFR2在一些实体瘤中的表达会上调， 同时也在 肿瘤的血管形成中起重要作用， 所以以血管内皮细胞生长因子受体 ‑2(VEGFR‑2， KDR)为靶 点的全人源单克隆抗体是一种广谱抗癌药物， 可用于治疗在我国发病率高、 危害性大 的胃 癌、 肺癌、 结直肠癌等多种肿瘤。 现有专利申请号为CN201710130518.0公开了一种改进的抗 VEGFR‑2单克隆抗体， 该专利已获得临床批件， 目前处于临床阶段， 已显示出抗肿瘤效果。 [0004]目前针对抗PD ‑1单克隆抗体药物和抗VEGFR ‑2单克隆抗体药物均有多种单药已经 批准临床或上市， 但 仍没有针对抗PD ‑1单克隆抗体和抗VE GFR‑2抗体的联合用药获批上市， 为了满足肿瘤患者的治疗需求， 尽快提高抗体药物研发进展， 亟待开发出具有临床价值的 单克隆抗体联合用药， 两种 单克隆抗体药物的联合用药效果是否优于单药， 是否能够在降 低用药量的前提下进一 步提高药效， 值得探索和研究。 发明内容 [0005]为了解决现有技术中还没有针对抗PD ‑1单克隆抗体和抗VEGFR ‑2抗体的联合用药 获批上市的情况， 为了尽快提高生物 抗体药物研发进展， 满足国内外癌症患者的需求， 本发 明公开了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用。 [0006]本发明具体技 术方案如下：说　明　书 1/11 页 3 CN 114081945 A 3