(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111291550.X (22)申请日 2021.11.03 (71)申请人 南宁中诺生物工程有限责任公司 地址 530000 广西壮 族自治区南宁市高新 大道62号 (72)发明人 王成华　卢良华　张艳梅　陈睿　 廖玉婷　李晓明　陆迪　韦航　 (51)Int.Cl. A61K 31/7016(2006.01) C07H 3/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 一种海藻糖酶抑制剂及其应用 (57)摘要 本发明提供一种海藻糖酶抑制剂及其应用， 涉及生物领域。 该海藻糖酶抑制剂及其应用， 通 过分子对接实现海藻糖酶食品源抑制剂的高通 量虚拟筛选， 对虚拟筛选出的抑制剂候选物， 通 过抑制剂动力学表征， 实验鉴定其对海藻糖酶的 抑制活性， 筛选出了异麦芽糖及其保留α ‑1。 该 海藻糖酶抑制剂及其应用， 公开了食品源小分子 异麦芽糖及其包括异麦芽酮糖及异麦芽酮糖醇 的衍生物作为海藻糖酶活性的抑制剂的新应用， 这样已有技术将异麦芽糖及其包括异麦芽酮糖 及异麦芽酮糖 醇的衍生物作为甜味剂或/和益生 元的用途完全不同。 也是首次报道了食品源小分 子异麦芽糖、 异麦芽酮糖及异麦芽酮糖 醇对海藻 糖酶具有抑制效果。 权利要求书1页 说明书12页 附图5页 CN 113952347 A 2022.01.21 CN 113952347 A 1.一种海藻糖酶抑制 剂及其应用， 包括异麦芽糖及其保留α ‑1， 其特征在于： 所述6糖苷 键连接方式的衍 生物作为海藻糖酶抑制剂的新应用。 2.根据权利要求1所述的一种 海藻糖酶抑制 剂及其应用， 其特征在于： 所述活性成分为 异麦芽糖或其盐。 3.根据权利要求1所述的一种 海藻糖酶抑制 剂及其应用， 其特征在于： 所述活性成分为 异麦芽酮糖或其盐。 4.根据权利要求1所述的一种 海藻糖酶抑制 剂及其应用， 其特征在于： 所述活性成分为 异麦芽酮糖醇或其盐。 5.根据权利要求1所述的一种 海藻糖酶抑制 剂及其应用， 其特征在于： 所述制备通过抑 制海藻糖酶活性以进行调节疾病的食物或药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113952347 A 2一种海藻糖酶抑制剂及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物技 术领域， 具体为 一种海藻糖酶抑制剂及其应用。 背景技术 [0002]海藻糖是由两个葡萄糖分子以α ‑1， 1‑α糖苷键连接而成的非还原性双糖。 由于海 藻糖α‑1， 1‑α 糖苷键键能低， 分子结构对称， 海藻糖化学性质稳定， 是天然存在的最稳定的 双糖。 海藻糖稳定的惰性结构， 使其不易与蛋白质或其他生物分子相互作用， 耐酸水解， 不 能被葡萄糖苷酶水解， 只能被海藻糖酶特异性水解。 在食品工业中， 海藻糖可用作甜味剂， 保鲜剂， 抗冻剂、 赋 形剂、 干燥剂等。 [0003]近年研究发现， 海藻糖是脊椎动物的自噬诱导剂， 可改善及延缓帕金森等多种神 经退行性疾病， 防治非酒精性脂肪肝、 动脉粥样硬化、 肿瘤、 抗抑郁、 抗氧化应激等。 研究表 明， 海藻糖可使具有神经系统缺陷的模型小鼠从其行为和神经生物学缺陷中部分恢复； 可 减少亨廷顿病(HD)小鼠毒性蛋白的聚集， 并 改善其运动功能障碍， 延 长小鼠的寿命； 海藻糖 使超氧化物歧化酶1(SOD1)突变的转基因模型小鼠显著延长寿命并提高神经元存活率； 显 著减少帕金森(PD)模型小鼠脑内磷酸化tau阳性神经炎斑块和星形胶质细胞增生； 在神经 毒素介导的帕金森病小鼠中， 海藻糖能抑制纹状体多巴胺水平的降低， 防止胶质增生； 海藻 糖减少了肌萎缩性侧索硬化症和病毒病小鼠模型中毒性蛋白的聚集。 研究还发现海藻糖通 过抑制己糖转运蛋白可以诱导自噬， 预防及减轻非酒精性脂肪性肝病； 由于具有诱导巨噬 细胞自噬 ‑溶酶体生物发生的能力， 海藻糖可用于治疗动脉粥样 硬化； 海藻糖可调节葡萄糖 代谢并有助于稳定糖尿病患者的葡萄糖稳态； 海藻糖可用作新型抗癌剂， 通过降低氧化应 激、 自噬和增加细胞凋 亡来安全有效地治疗肿瘤； 在原代大鼠星形胶质细胞和少突胶质细 胞培养物中， 海藻糖在氧化应激条件下则具有抗凋亡功能。 [0004]由于经口服摄入的海藻糖， 可被哺乳动物肠道中的海藻糖酶(Trehalase，  EC  3.2.1.28， 又称海藻糖水解 酶)迅速水解为葡萄糖， 目前海藻糖医学功效的发挥只能采 取静 脉注射等方式给药， 无法采用安全便捷的口服摄入方式进行。 利用海藻糖酶抑制剂， 可以通 过人工可控方式抑制海藻糖酶的水解， 最大程度保留海藻糖结构完整性， 用于治疗和预防 通过海藻糖进行调节的疾病， 如改善及延缓帕金森等多种神经退行性疾病， 防治非酒精性 脂肪肝、 动脉粥样 硬化、 肿瘤等。 现已报道的海藻糖酶抑制剂 应用于哺乳动物时仍存在一些 问题， 首先， 已报道抑制剂的特异 性问题， 这些抑制可能对α ‑淀粉酶等其他糖苷酶也具有抑 制作用； 其次， 大部 分抑制剂缺乏急性毒性安全性信息， 以及完全遗传 毒性、 亚慢性毒性、 慢 性毒性等安全评估； 此外， 这些抑制剂对人体肠道菌群的影响仍难以评估。 [0005]目前已经报道了一些食品源小 分子对海藻糖酶具有抑制剂作用， 包括蔗糖， 果糖， 乳糖， 麦芽糖， 纤维二糖， 甘露醇和甘露糖， 然而这些小分子例如蔗糖、 麦芽糖等经由消化道 摄入时， 可被肠道内的糖苷酶水解。 包括异麦芽糖、 异麦芽酮 糖和异麦芽酮 糖醇在内的稀有 糖类， 已经作为新型甜味剂以及益生元功效成分用于保健食品开发， 但是尚未见到对海藻 糖酶活性影响的研究报道。 挖掘新型食品级海藻糖酶抑制剂， 以食品原料或食品添加剂形说　明　书 1/12 页 3 CN 113952347 A 3