(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111472083.0 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 宁波大学 地址 315211 浙江省宁波市江北区毓秀路 505号 (72)发明人 徐龙　张善铭　刘圣珂　 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/107(2006.01) C07K 14/00(2006.01) C07K 1/30(2006.01) C07K 1/08(2006.01) C07K 1/02(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配 的乏氧/ROS响应型 前药 (57)摘要 本发明涉及一种深层渗透阻断胰腺导管腺 癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药和该前药的 制备方法： (1)以N ‑α‑芴甲氧羰基 ‑N‑ε‑叔丁氧 羰基‑L‑赖氨酸与5 ‑氨基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑磺酰 胺反应得(A)； (A)与哌啶反应得(B)； (2)将二甲 基二硫代丙 酸基甲烷和二氯亚砜反应得(C)； (C) 与喜树碱反应得化合物(D)； (3)以偶氮苯 ‑4， 4‑ 二碳酰氯与拉罗替尼反应得(E)； (4)马来酰亚胺 基聚乙二 醇与偶氮苯 ‑4， 4‑二碳酰氯反应得(F)； (F)与(B)反应 得(G)； (G)与三 氟乙酸反应得(H)； (H)依次与N6 ‑苄氧羰基 ‑L‑赖氨酸环内酸酐、 N5 ‑ 叔丁氧羰基 ‑L‑鸟氨酸环内酸酐反应得(I)； (I) 与三氟乙酸反应后， 加入(D)反应得(J)； (J)与氢 溴酸、 乙酸反应后， 加入(F)、 iRGD反应得聚合物 前药(K)。 本发明还公开了该聚合物前药制备纳 米药物的方法。 权利要求书3页 说明书8页 附图1页 CN 114272247 A 2022.04.05 CN 114272247 A 1.一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药， 其特征在于该聚 合物前药的结构式(L)如下： 结构式(L)中的n 为20‑2272的整数， h和m为5 ‑1000的整数。 2.一种权利要求1所述具有深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前 药的制备 方法， 其特 征在于包括如下步骤： (1)、①往N‑α‑芴甲氧羰基 ‑N‑ε‑叔丁氧羰基 ‑L‑赖氨酸中加入5 ‑氨基‑1， 3， 4‑噻二唑‑ 2‑磺酰胺进行反应， 将反应液处理得结构式为(A)的产物， 所述N ‑alpha‑芴甲氧羰基 ‑N‑ epsilon‑叔丁氧羰基 ‑L‑赖氨酸与5 ‑氨基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑磺酰胺的物质的量之比为1∶1 ～2；②往(A)溶液中加入哌啶进 行反应， 将反应液 处理得结构式为(B)的产 物， 所述(A)与哌 啶的物质的量之比为1∶ 1～ 2； (2)、①往二甲基二硫代丙酸基甲烷的溶液中加入二氯亚砜进行反应， 将反应液处理得 结构式为(C)产物， 所述二甲基二硫代丙酸基甲烷和二氯亚砜的物质的量之比为1∶2～2.4； ②往(C)溶液中加入喜树碱进 行反应， 将反应液处理得结构式为(D)的产 物， 所述(C)与喜树 碱的物质的量之比为1∶ 1～1.2； (3)、 往偶氮苯 ‑4， 4′ ‑二羰酰氯溶液中加入拉罗替尼反应， 将反应液处理得结构式为 (E)的产物， 所述(E)与拉罗替尼的物质的量 为1∶ 1～1.2； (4)、①往马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇中加入偶氮苯 ‑4， 4′ ‑二羰酰氯进行反 应， 将反应液后处理得产 物(F)， 所述马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇和 偶氮苯‑4， 4′ ‑ 二羰酰氯的物质的量之比为1∶1～2； ②往聚合物(F)加入化合物(B)进行反应， 处理反应液 得结构式为(G)的产物， 所述聚合物(F)与化合物(B)的的物质的量之比为1∶1～1.5； ③往 (G)中加入三氟乙酸反应， 处理反应液得结构式为(H)的产物， 所述聚合物(G)与三氟乙酸的 物质的量之比为1∶1～1.5； ④往聚合物(H)中加 入N6‑苄氧羰基 ‑L‑赖氨酸环内酸反应24h， 随后加入N5 ‑叔丁氧羰基 ‑L‑鸟氨酸环内酸反应24h， 处理反应液得聚合物(I)， 所述聚合物 (H)与N6‑苄氧羰基 ‑L‑赖氨酸环内酸和N5 ‑叔丁氧羰基 ‑L‑鸟氨酸环内酸的物质的量之比为 1∶ 100‑5000∶ 100 ‑5000；⑤往聚合物(I)中加入三氟乙酸进行反应24h， 随后加入碱和化合物 (D)进行反应， 处理反应液得聚合物前药(J)， 所述聚合物(I)与氢溴酸、 化合物(D)的物质的 量之比依次为1∶20～50∶20～50； ⑥往聚合物(J)中加入 氢溴酸和乙酸进行反应24h， 随后加 入碱和化合物(E)反应24小时， 再加 入iRGD反应24h， 处理反应液得聚合物前药(K)， 所述聚 合物(J)与化 合物(E)和iRGD的物质的量之比为1∶20～5 0∶ 1； 上述步骤涉及的各 结构式如下权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114272247 A 23.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(1)中第一步和第 二步所述反应处 理方式为浓 缩滤液后， 柱层析 得结构式(A)、 (B)产物。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114272247 A 3