(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111362684.6 (22)申请日 2021.11.17 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 杨江　庞家栋　刘泽先　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 代理人 崔红丽 (51)Int.Cl. C07H 5/06(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/36(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲 酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种用于抗肿瘤药物递送的 二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方 法与应用。 本发明通过将氨基糖与脂肪酸混合， 加入偶联催化剂活化反应基团使两者发生酯化 反应生成脂肪酸酰化氨基糖， 再利用脂肪酸上的 卤素基团或双键与二乙基二硫代氨基甲酸钠的 巯基发生反应， 得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改 性物。 本发 明合成的糖基化二硫代氨基甲酸酯改 性物可用于包合疏水性抗肿瘤药物， 或利用糖基 化二硫代氨基甲酸酯改性物自身与铜离子生成 络合物， 降低了细胞毒性， 改善了抗肿瘤药物的 副作用， 在治疗癌症和抗肿瘤药物传递研究方面 显示出良好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书9页 附图9页 CN 114276390 A 2022.04.05 CN 114276390 A 1.一种糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物， 其特征在于， 为将氨基糖与脂肪酸混合， 加入 偶联催化剂活化反应基团使两者 发生酯化反应生成脂肪酸酰化氨基糖， 再利用脂肪酸上的 卤素基团或双键与二乙基二硫代氨基甲酸钠的巯基发生反应， 合成得到糖基化二硫代氨基 甲酸酯改性物； 所述的氨基 糖为氨基葡萄糖盐酸盐、 氨基葡萄糖、 氨基半乳糖和壳聚糖中的至少一种； 所述的脂肪酸 为6‑溴己酸、 十一烯酸和油酸中的至少一种。 2.根据权利要求1所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物， 其特征在于： 所述的糖基化 二硫代氨基甲酸酯改性物 为糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D 6SC、 D11SC和D18SC中的至少 一种； 其中， 所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC通过如下 方法合成得到： (1)将氨基葡萄糖盐酸盐水溶液和6 ‑溴己酸的乙醇溶液混合搅拌均匀， 然后加入三乙 胺、 苯并三氮唑 ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸盐和1 ‑羟基苯并三唑， 在保护性气体氛围下 进行反应， 待反应结束后旋蒸除去乙醇， 再用二氯甲烷萃 取， 取水相， 冷冻干燥， 得到6 ‑溴己 酰化氨基葡萄糖； (2)将6‑溴己酰化氨基葡萄糖和二乙基二硫代氨基甲酸钠加入水中搅拌溶解， 然后加 入三乙胺并升温至50 ±5℃进行反应， 待反应结束后旋蒸得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改 性物D6SC； 所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物D1 1SC和D18 SC通过如下 方法合成得到： (3)将脂肪酸和N ‑羟基琥珀酰亚胺加入到乙醇中， 搅拌溶解， 得到溶液I； 将1 ‑(3‑二甲 氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐溶于水中， 得到溶液II； 将溶液I和溶液II混合均匀， 然 后加入三乙胺进行反应， 待反应结束后旋蒸除去乙醇， 再用二氯甲烷萃取， 取水相， 冷冻干 燥， 得到酰 化氨基葡萄糖； 其中， 脂肪酸 为十一烯酸或油酸； (4)将二乙基二硫代氨基甲酸钠与3 ‑氯‑1‑丙硫醇加入到丙酮中， 升温至50 ±5℃进行 回流反应， 待反应结束后过 滤除去不溶的盐， 旋蒸得到 3‑巯基丙基二乙基氨基甲酸酯； (5)将酰化氨基葡萄糖与3 ‑巯基丙基二乙基氨基甲酸酯加入到丙酮中搅拌溶解， 然后 加入2,2‑二羟甲基丙酸， 在紫外条件下进行反应， 待反应结束后旋蒸得到糖基化二硫代氨 基甲酸酯改性物D1 1SC或D18 SC。 3.根据权利要求2所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物， 其特 征在于： 步骤(1)中所述的氨基葡萄糖盐酸盐、 6 ‑溴己酸、 苯并三氮唑 ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六 氟磷酸盐和1 ‑羟基苯并三唑的摩尔比为1： 1～ 2： 1～1.5： 1～1.5； 步骤(1)、 (2)和(3)中所述的三乙胺的用量为按其在反应体系的终浓度为体积百分比 1％～5％添加计算； 步骤(2)中所述的6 ‑溴己酰化氨基葡萄糖和二乙基二硫代氨基甲酸钠的摩尔比为1： 1 ～2； 步骤(3)中所述的氨基葡萄糖盐酸盐和脂肪酸的摩尔比为1： 1～ 2； 步骤(4)中所述的3 ‑氯‑1‑丙硫醇与二乙基二硫代 氨基甲酸钠的摩尔比为1： 1～ 2； 步骤(5)中所述的酰化氨基葡萄糖和3 ‑巯基丙基二乙基氨基甲酸酯的摩尔比为1： 1～ 2； 步骤(5)中所述的酰 化氨基葡萄糖与2,2 ‑二羟甲基丙酸的质量比为10 0： 0.1～5 。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114276390 A 24.根据权利要求2所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物， 其特征在于： 在步骤(2)和 (5)之后还包括将获得的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物进一步纯化的步骤； 具体为： 将 糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物溶于甲醇， 使用sephadex  LH‑20凝胶柱进行纯化， 以甲醇为 洗脱液， 最后旋蒸得到纯化后的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物。 5.根据权利要求2所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物， 其特 征在于： 步骤(1)和(3)中所述的反应的时间为 48h以上； 步骤(2)中所述的反应的时间为24h以上； 步骤(3)中所述的搅拌的时间为 4h以上； 步骤(4)中所述的回流反应的时间为15 h以上； 步骤(5)中所述的反应的条件为： 5 0～400W紫外条件下反应2 ～4h。 6.权利要求1～5任一项所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物在制备药物载体或抗 肿瘤药物中的应用。 7.一种抗肿瘤纳米药物， 其特征在于： 包括权利要求1～5任一项所述的糖基化二硫代 氨基甲酸酯改性物和抗肿瘤药物。 8.根据权利要求7所述的抗肿瘤纳米药物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 将 权利要求1～5任一项 所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物和抗肿瘤药物加入到水中， 超 声处理后在5～35℃条件 下搅拌混合均匀， 透析、 过滤， 冷冻干燥， 得到糖基化二硫代氨基甲 酸酯改性物和抗肿瘤药物的复合物， 即所述的抗肿瘤 纳米药物； 所述的抗肿瘤药物为疏 水性抗肿瘤药物； 所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物和抗肿瘤药物的摩尔比为1： 0.0 5～0.1； 所述的透析为采用截留分子量 为3000～14000的透析袋进行透析。 9.一种抗肿瘤靶向纳米药物复合物， 其特征在于： 包括权利要求1～5任一项所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物和葡萄糖酸铜。 10.权利要求8所述的抗肿瘤靶向纳米药物复合物的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： 将权利要求1～5任一项所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物溶解于水中， 然后加 入葡萄糖酸铜， 搅拌混合均匀， 形成稳定的抗肿瘤靶向纳米药物复合物； 所述的糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物和葡萄糖酸铜的摩尔比为2： 1； 所述的水的用量 为按每毫升水加入5～10克糖 基化二硫代氨基甲酸酯改性物计算。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114276390 A 3