(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111336641.0 (22)申请日 2021.11.12 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 杨江　庞家栋　文石军　黄蓬　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 代理人 崔红丽 (51)Int.Cl. A61K 47/36(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/61(2017.01) C08B 37/08(2006.01)C08B 37/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性 物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种用于抗肿瘤药物递送的 糖胺聚糖改性物及其制备方法与应用。 该糖胺聚 糖改性物的制备方法， 包括如下步骤： (1)将1 ‑芘 丁酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯溶于DMSO中， 加入 EDC·HCl进行活化， 再加入NH2‑PEG‑Mal反应得 到PB‑PEG‑Mal； (2)将糖胺聚糖溶于水中， 加入 EDC·HCl进行活化， 再加入N ‑羟基琥珀酰亚胺、 胱胺二盐酸盐和二硫苏糖醇进行反应， 得到巯基 化的糖胺聚糖； (3)将PB ‑PEG‑Mal和巯基化的糖 胺聚糖加入到DMSO中， 使用紫外交联灯照射， 得 到糖胺聚糖改性物。 本发明制备的糖胺聚糖改性 物能够包合抗肿瘤药物以实现药物的靶向治疗， 在生物医学 领域具有良好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书6页 附图4页 CN 114177302 A 2022.03.15 CN 114177302 A 1.一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： (1)将1‑芘丁酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯溶于二甲基亚砜中， 然后加入1 ‑(3‑二甲氨基丙 基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐进 行活化， 再加入氨基聚乙二醇马来酰亚胺水溶液， 搅拌反应， 待反应结束后透析、 旋蒸， 得到PB ‑PEG‑Mal； (2)将糖胺聚糖溶于水中， 然后加入1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐进行 活化， 再加入N ‑羟基琥珀酰亚胺和胱胺二盐酸盐进 行反应， 最后加入二硫苏糖醇继续反应， 待反应结束后超滤、 旋蒸， 得到 巯基化的糖胺聚糖； (3)将步骤(1)中得到的PB ‑PEG‑Mal和步骤(2)中得到的巯基化的糖胺聚糖加入到二甲 基亚砜中， 使用紫外交联灯照射， 再透析、 冷冻干燥， 得到糖胺聚糖改性物。 2.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征 在于： 步骤(1)中所述的氨基聚乙二醇马来 酰亚胺的分子量 为600～10000； 步骤(2)中所述的糖胺聚糖为硫酸软骨素、 透明质酸和肝素中的至少一种； 步骤(3)中所述的紫外交联灯照射的条件为： 5 0～400W紫外交联灯照射0.5～4h 。 3.根据权利要求2所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征 在于： 步骤(1)中所述的氨基聚乙二醇马来 酰亚胺的分子量 为600～1000； 步骤(2)中所述的糖胺聚糖为硫酸软骨素； 步骤(3)中所述的紫外交联灯照射的条件为： 320W 紫外交联灯照射2h 。 4.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征 在于： 步骤(1)中所述的1 ‑芘丁酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚 胺盐酸盐和氨基聚乙二醇马来 酰亚胺的摩尔比为1～ 2： 1～2： 1； 步骤(2)中所述的糖胺聚糖、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基琥 珀酰亚胺、 胱胺二盐酸盐和二硫苏糖醇的摩尔比为2： 1～ 2： 1～2： 1～2： 1～2； 步骤(3)中所述的PB ‑PEG‑Mal和巯基化的糖胺聚糖的摩尔比为1～10： 1。 5.根据权利要求4所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征 在于： 步骤(1)中所述的1 ‑芘丁酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚 胺盐酸盐和氨基聚乙二醇马来 酰亚胺的摩尔比为1： 1.1： 1； 步骤(2)中所述的糖胺聚糖、 1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 N ‑羟基琥 珀酰亚胺、 胱胺二盐酸盐和二硫苏糖醇的摩尔比为2： 1： 1： 1： 1； 步骤(3)中所述的PB ‑PEG‑Mal和巯基化的糖胺聚糖的摩尔比为10： 1。 6.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物的制备方法， 其特征 在于： 步骤(1)和(2)中所述的活化的时间为0.5～4h； 步骤(1)中所述的搅拌 反应的时间为6～48h； 步骤(1)和(2)中所述的透析为采用截留分子量3 000～6000的透析袋透析6～72h；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114177302 A 2步骤(2)中所述的反应的时间为6～48h； 步骤(2)中所述的继续反应的时间为0.5～4h； 步骤(3)中所述的冷冻干燥的条件为： ‑80℃下冷冻干燥 48h以上。 7.一种用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物， 其特征在于： 通过权利要求1～6任一 项所述的方法制备 得到。 8.权利要求7所述的用于抗肿瘤药物递送的糖胺聚糖改性物在制备抗肿瘤药物载体或 抗肿瘤药物中的应用。 9.一种糖胺聚糖改性物/药物纳米复合物， 其特征在于， 通过如下方法制备得到： 将权 利要求7所述的糖胺聚糖改性物配制成糖胺聚糖改性物溶液， 然后加入抗肿瘤药物， 超声处 理后在5～35℃条件下搅拌混合均匀， 透析、 过滤、 冷冻干燥， 得到糖胺聚糖 改性物/药物纳 米复合物； 所述的抗肿瘤药物和巯基化硫酸软骨素的摩尔比为1： 5～ 20； 所述的抗肿瘤药物为疏 水性抗肿瘤药物。 10.根据权利要求9所述的糖胺聚糖改性物/药物纳米复合物， 其特 征在于： 所述的糖胺聚糖改性物溶 液的浓度为0.5～5m mol/L； 所述的抗肿瘤药物为 二苯并碘鎓盐； 所述的超声处 理的时间为3 0～60分钟； 所述的搅拌的时间为12 ～24小时； 所述的透析为采用截留分子量 为3000的透析袋进行透析。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114177302 A 3