(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111349406.7 (22)申请日 2021.11.15 (71)申请人 闽江学院 地址 350108 福建省福州市闽侯县上街 镇 溪源宫路200号 申请人 福州芯创生物科技有限公司 (72)发明人 张燕杰　娄本勇　张晨　刘磊　 张梅　黄雅丽　李延广　向恒　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 专利代理师 修斯文　蔡学俊 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) C07C 69/157(2006.01) C07C 67/52(2006.01)A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/616(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸巴马汀-阿司匹林超分子化 合物 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超 分子化合物及其制备方法和应用， 属于药物结晶 技术领域。 该药物共晶的结构单元中包含盐酸巴 马汀分子、 阿司匹林分子和水分子， 三者的摩尔 比为1:1:1， 分子式为[C21H22ClNO4]·[C9H8O4]· H2O。 本发明将盐酸巴马汀水合物和阿司匹林按 摩尔比为1:1在溶剂中混合， 经喷雾干燥、 蒸发或 悬浮搅拌等工艺制得盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分 子化合物， 制备方法绿色高效， 超分子化合物光 稳定性、 湿稳定性和热稳定性高， 引湿性弱， 有较 好的人结直肠癌细胞抑制活性， 可作为活性成分 用于制备治疗或预防结直肠癌的药物组合物或 保健品。 权利要求书1页 说明书9页 附图7页 CN 114478517 A 2022.05.13 CN 114478517 A 1.一种盐酸 巴马汀‑阿司匹林超分子化合物， 其特征在于： 分子式为[C21H22ClNO4]· [C9H8O4]•H2O； 由盐酸巴马汀 分子、 阿司匹林分子和水分子构成， 三 者的摩尔比为1:1:1。 2.根据权利要求1所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物， 其特征在于： 属于三斜 晶系， P‑1空间群， 晶胞参数为： a = 7.8368(7)   Å，b = 11.5369(6)   Å，c = 16.4916(8)   Å，α  = 76.151(4)   º，β = 83.683(5)  º，γ = 73.338(6)   º，V = 1385.54(17)   Å3， Z = 2，Dc =  1.405 g/cm3。 3.根据权利要求1所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物， 其特征在于： 化合物结 构单元中两个氯离子与两个水分子通过氢键作用形成四元环， 阿司匹林的羧基与水分子的 氧原子之间形成氢键 。 4.一种制备如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物的方 法， 其特征在于： 将摩尔比为 1:1的盐酸巴马汀水合物与阿司匹林在溶剂中溶解得到澄清溶 液， 通过喷雾干燥或普通蒸发的形式将溶液中的溶剂去除后制得所述的盐酸巴马汀 ‑阿司 匹林超分子化 合物。 5.一种制备如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物的方 法， 其特征在于： 将摩尔比为1:1的盐酸巴马汀水合物和阿司匹林分散在溶剂中形成悬混 液， 在室温下对密封后的悬混液进行搅拌， 所得沉淀经分离、 干燥后制得所述的盐酸巴马 汀‑阿司匹林超分子化 合物。 6.根据权利要求4或5所述的方法， 其特征在于： 所述的溶剂为水、 乙醇、 乙腈、 甲醇、 乙 酸乙酯中的至少一种。 7.一种如权利要求1~3中任一项所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物或如权利 要求4‑5中任一项所述的方法制得的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物在制备抗菌、 抗 炎、 解热镇痛、 抗风湿、 抗血小板聚集、 抗血栓、 抗心血管疾病、 抗癌的药物组合物或保健品 中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述的盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合 物用于制备治疗或预防结直肠癌的药物组合物或保健品。 9.根据权利要求7~8中任一项所述的应用， 其特征在于： 所述的药物组合物或保健品， 给药方式包括经胃肠道给药、 经直肠给药、 注 射给药、 经皮肤给药、 经黏膜给药、 经呼吸道给 药； 剂型包括片剂、 胶囊剂、 散剂、 颗粒剂、 滴丸剂、 糖浆剂、 灌肠剂、 栓剂、 软膏剂、 擦剂、 洗 剂、 膜剂、 注射剂、 喷剂、 滴眼剂、 滴鼻剂、 舌下片、 气雾剂、 吸入剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114478517 A 2一种盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子 化合物 技术领域 [0001]本发明属于药物结晶技术领域， 具体涉及一种盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合 物及其制备 方法和以其 为活性成分的药物组合物或保健品的应用。 背景技术 [0002]盐酸巴马汀 （Palmatine  chloride） ， 又名黄藤素、 盐酸掌叶防己碱， 具有清热解毒 的功效， 临床上用于治疗妇科炎症， 菌痢， 肠炎， 呼吸道及 泌尿道感染， 外科感染及眼结膜炎 等。 此外， 盐酸巴马汀也显示了良好的抗癌， 降糖， 抗阿尔茨海默症等药学活性。 研究表明， 盐酸巴马汀联合光动力疗法对乳腺癌 （Photodiagn.  Photodyn.  Ther., 2016, 15, 133‑ 138. ） 和口腔鳞状细 胞癌 （Photochem.  Photobiol.  Sci., 2019, 18, 1596‑1605） 有显著 的体内或体外活性。 CN1582930公开了中药成分盐酸巴马汀在治疗II型糖尿病疾病中的用 途。 CN104873503A公开了 盐酸巴马汀及以其为主要成分的组合物具有 预防和治疗阿尔茨海 默症的作用。 [0003]阿司匹林 （Aspirin） ， 又名乙酰水杨酸， 是一种非甾体抗炎药， 具有镇痛， 解热， 抗 风湿， 抗血小板聚集和预防血栓形成等作用。 近年来， 阿司匹林显示了良好的抗心血管疾病 及抗癌疗效。 研究表明， 服用阿司匹林可降低晚期腺癌的死亡率， 同时降低癌症转移率 （Lancet,  2012, 379, 1591‑1601） 。 [0004]药物‑药物超分子化合物是由两种或两种以上药物活性成分（Active   pharmaceutic al ingredients,  APIs） 通过氢键或其他非共价键作用形成的组成均一， 结 构明确， 具有固定理化性质的新型药物固态形式。 在溶出过程中， 药物 ‑药物超分子化合物 可以实现不同APIs的同步释放， 克服传统联合用药方法通常存在的药物释放不同步， 协同 作用受影响等缺陷。 此外， 通过形成超分子结构， APIs的溶解度、 溶出速率、 生物利用度等性 质可得到显著改善。 形成超分子结构也有助于 改善APIs 的稳定性， 这对于APIs 的后续制剂 加工尤为重要。 鉴于盐酸巴马汀和阿司匹林具有诸多相似的药理活性， 从药物联用的协同 作用角度， 将二 者形成药物 ‑药物超分子化 合物具有重要的临床应用价 值。 [0005]目前尚未有盐酸巴马汀与阿司匹林超分子化合物及其制备方法与应用的公开报 道。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物及其制备方法和 在医药领域的应用。 制备方法绿色高效， 超分子化合物光稳定性、 湿稳定性和热稳定性高， 引湿性弱， 有较好的人结直肠癌细胞抑制活性， 可作为活性成分用于制备治疗或预防结直 肠癌的药物组合物或保健品。 [0007]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： 一种盐酸巴马汀 ‑阿司匹林超分子化合物的结构单元中包含盐酸巴马汀分子、 阿 司匹林分子和水分子， 三者之间的摩尔比为1:1:1； 该超分子化合物属于三斜晶系， P ‑1空间说　明　书 1/9 页 3 CN 114478517 A 3