(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111330380.1 (22)申请日 2021.11.11 (71)申请人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 刘振锋　董孟杰　周民　王守界　 叶芊妮　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 赵杭丽 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 1/06(2006.01) C07K 1/04(2006.01) C07K 1/02(2006.01)A61K 51/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 103/00(2006.01) A61K 101/02(2006.01) A61K 103/30(2006.01) (54)发明名称 一种神经钙粘蛋白抑制剂及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明提供了一类神经钙粘蛋白抑制剂及 其制备方法和应用， 该抑制剂具有式I所示结构。 该抑制剂可被放射性核素等核素标记， 核素标记 以后的化合物可以作为PET显像剂， SPECT显像剂 进行肿瘤或者炎症的诊断， 或者作为肿瘤等治疗 药物用于内放疗， 同时该抑制剂可被荧光基团标 记， 用来进行荧光显像， 该类药物具有较大得临 床转化价值。 式I所示结构如下： 权利要求书2页 说明书10页 附图15页 CN 114163499 A 2022.03.11 CN 114163499 A 1.一种神经钙粘蛋白抑制剂， 其特 征在于： 该抑制剂结构为式I所示的环肽结构： 其中： Rn选自以下基团： H、 卤素、 羟基、 氨基、 羧基、 酰胺基、 ‑CN、‑CF3、 硝基、 磺酰基、 取代 或未 取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的胺基、 取代或未取代的烯基、 取代或 未取代的炔基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的杂芳基、 取 代或未取代的杂环基、 取代或未取代的芳烷基、 取代或未取代的烷芳基、 取代或未取代的烷 基杂芳基、 取代或未 取代的杂芳基烷基、 取代或未 取代的联 苯基、 或者多肽； n为1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的神经钙粘蛋白抑制 剂， 其特征在于， 所述抑制 剂具有式II所示 结构； 其中， R1， R2为氨基、 羟基、 羧基、 酰胺基或酯基、 对位取代的苯基或萘基、 荧光基团或者 连接核素螯合基团； Rn和n的定义与权利要求1相同。 3.根据权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂， 其特征在于， 所述取代的基团为卤 素、 羟基、 氨基、 羧基或C1 ‑C4烷基、 PSMA、 或者多肽， 选用RGD、 奥曲肽。 4.权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂的制备方法， 其特征在于， 通过以下步骤 实现： (1)以氯树脂为起始树脂载体， 通过固相合成法依次缩合多肽序列中不同的相对应的权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114163499 A 2Fmoc‑氨基酸， 得到多肽 ‑2‑Cl Resin； (2)将多肽 ‑2‑Cl Resin进行全保护切割反应， 切割液进行旋蒸、 冻干， 得到待环化全保 护肽； (3)将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解， 进行液相环化， 得到全保护环化肽， 将 环化液旋转蒸发， 进行切割、 沉降反应， 并采用HPLC进行纯化， 冻干得到可作为神经钙粘蛋 白抑制剂的目的化 合物； (4)将氨基环化肽与NHS ‑(CH2)NH2,NHS‑RGD， NHS‑NOTA， NHS ‑DOTA， NHS ‑Cy3.NHS‑Cy5.5， NHS‑肽等缩合反应得到不同的目的化 合物； (5)将羧基环化肽与NH2 ‑RGD， NH2‑DOTA， NH2 ‑DOTA， NH2 ‑Cy3.0或者NHS ‑Cy5.5， 进行缩 合反应得到目的化 合物。 5.权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂在制备神经钙粘蛋白靶向的肿瘤显像剂 或肿瘤治疗剂中的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂， 为以下 形式： 在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上直接共价连接放 射性核素,含有放 射性核素的基团； 或者， 将所述的神经钙粘蛋白抑制剂上的元素/基团替换为放射性核素/含有放射性核 素的基团； 或者， 在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上 连接核素螯合基团， 然后再 标记放射性核素； 或者， 在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上 连接发光基团， 选自Cy3.0、 Cy5.5、 Cy7.0； 或者， 在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接细胞毒性基团， 构 成多肽偶联药物， 细胞毒 剂为阿霉素， 喜树碱， 西他滨、 长 春瑞滨、 紫杉醇、 多烯紫杉醇、 培 美曲塞， 美登素衍 生物。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述核素螯合基团为双功能螯合剂形成的 基团， 所述双功 能螯合剂选 自DOTA、 NOTA、 NODA、 NODAGA、 DOTP、 TETA、 ATSM、 PTSM、 EDTA、 EC、 HBEDCC、 DTPA、 SBAD、 BAPEN、 Df、 DFO、 TACN、 NO2A/NOTAM、 CB ‑DO2A、 Cyclen、 NOTA ‑AA、 DO3A、 DO3AP、 HYNIC、 MAS3、 MAG3或异腈。 7.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述放射性核素为诊断用放射性核素或治 疗用放射性核素； 所述诊断用放射性核素选自68Ga，64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、 123I、125I和124I中的至少一种； 所述治疗用放射性核素， 选自177Lu、125I、131I、211At、111In、 153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种； 放射性合成方法包括核 素螯合与亲核或者亲电取代。 8.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述的荧光基团包括， 二苯乙烯类， 香豆素 类， 荧烷类， 苯并恶唑类， 萘二甲酰亚胺类， 噻吩二羧酸酰胺类， 稠环芳烃类， 苝四甲酰亚胺 系列， 其中荧 烷类选用氧杂蒽， 苯并恶唑类选用咪唑、 噻 唑。 9.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 肿瘤显像剂为单光子显像剂， 或者正电子 显像剂， 用于肿瘤与炎症显像； 肿瘤治疗剂为 放射性核素治疗药物， 用于内放疗。 10.根据权利要求5或9所述的应用， 其特征在于， 所述的显像剂为荧光显像剂， 进行肿 瘤或者炎症的显像或治疗。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114163499 A 3