(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111284287.1 (22)申请日 2021.11.01 (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园 (72)发明人 刘凯　李博　徐沪济　张洪杰　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 王欢 (51)Int.Cl. C07K 14/00(2006.01) C12N 15/70(2006.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 38/12(2006.01) A61K 38/10(2006.01)A61K 31/4985(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种纳米蛋白复合物、 药物递送系统及应用 (57)摘要 本发明涉及生物医学材料技术领域， 尤其涉 及一种纳米蛋白复合物、 药物递送系统及应用。 该纳米蛋白复合物包括高等电点蛋白和阴离子 表面活性剂。 分别溶解在水中， 通过静电力作用 形成蛋白 ‑表面活性剂自组装纳米药物递送系 统， 可以在665n m激光激发下 发出红外荧光， 并对 一些脂溶性药物进行包裹。 本发 明能够制备具有 高生物相容性的蛋白纳米药物 递送系统， 可用于 肿瘤及类风湿关节炎的成像诊断及治 疗。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 114181286 A 2022.03.15 CN 114181286 A 1.一种高等电点蛋白， 其特征在于， 具有如SEQ  ID NO.1所示的氨基酸序列； 或具有在 SEQ ID NO.1所示氨基酸序列中取代、 缺失或添加氨基酸且蛋白活性不发生改变的氨基酸 序列。 2.根据权利要求1所述的高等电点蛋白， 其特征在于， 所述高等电点蛋白由原核表达系 统制备获得。 3.一种纳米蛋白复合物， 其特征在于， 由权利要求1或2所述的高等电点蛋白、 胆绿素和 阴离子表面活性剂组成。 4.根据权利要求2所述的纳米 蛋白复合物， 其特征在于， 所述高等电点蛋白和阴离子表 面活性剂的摩尔比为1:3 60‑1:720。 5.根据权利要求1～4任一项所述的纳米蛋白复合物， 其特征在于， 所述阴离子表面活 性剂包括 羧基聚乙二醇、 硫酸软骨素中的一种或两种。 6.权利要求5所述的纳米蛋白复合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 将高等电点蛋白与胆绿素混合， 获得蛋白复合物； 将所述蛋白复合物和阴离子表面活性剂在水中进行混合， 经自组装获得纳米 蛋白复合 物。 7.一种纳米药物递送系统， 其特征在于， 包括权利要求3～5任一项所述的纳米蛋白复 合物和包裹在所述纳米蛋白复合物中的药物。 8.根据权利要求7所述的纳米药物递送系统， 其特征在于， 所述药物为脂溶性药物， 包 括硫链丝 菌素、 PMI 抗癌肽、 乌帕替尼中的至少一种。 9.权利要求7或8所述的纳米药物递送系统， 其特 征在于， 其粒径为180 ‑200nm。 10.权利要求3～5任一项所述的纳米 蛋白复合物或权利要求7～9任一项所述的纳米药 物递送系统在制备治疗和/或预防肿瘤、 类风湿关节炎的药物中的应用。 11.根据权利要求10所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括乳腺肿瘤、 转移性肝癌、 黑 色素瘤、 肺癌中的至少一种。 12.权利要求3～5任一项所述的纳米 蛋白复合物或权利要求7～9任一项所述的纳米药 物递送系统在制备生物医学成像产品中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114181286 A 2一种纳米蛋白复合物、 药物递 送系统及应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学材料技术领域， 尤其涉及一种纳米蛋白复合物、 药物递送系 统及应用。 背景技术 [0002]类风湿关节炎(Rheumatoid  Arthritis,RA)是一种累及机体多个部位和系统的自 身免疫性疾病， 通常以关节的肿胀、 疼痛为先发症状， 随着病程的进展 可能导致关节严重变 形、 僵硬， 并会累及心血管系统、 呼吸系统、 消化系统、 内分泌系统以及皮肤、 眼、 神经等多个 系统和器官。 流行病 学统计类风湿关节炎患者的致残率和死亡率较正常人明显提高。 世界 范围内人群患病 率约为1％， 中国人口中患病 率约为0.4％， 总数超过500万。 女性患病 率约 为男性的2 ‑4倍， 且病人多集中在20 ‑55岁的青壮年。 因为缺乏自愈性， 所以类风湿 关节炎的 治疗是一个复杂而漫长的过程。 有文献报道到2021年预计全球治疗类风湿 关节炎的药物 花 费总额将达到360亿美元。 因此， 无论是对个人的工作生活和家庭而言， 还是对于整个社会 的人口和经济而言， 类风湿关节炎的治疗一 直是一个沉重的负担 。 [0003]类风湿关节炎的发病机制目前还没有完全阐明， 因此治疗措施和临床疗效也比较 局限。 临床常用的一线抗类风湿药物主要是非甾体类抗炎药， 包括布洛芬、 双氯芬酸钠、 吲 哚美辛、 塞来昔布 等常用解热镇痛药物。 此类药物价格便宜， 但是只能暂时缓解关节疼痛的 症状， 对于疾病进展本身并没有实质的治疗作用， 且长期服用会导致胃肠道溃疡、 肝肾脏器 损害等副损伤。 一线 药物还有糖皮质激素， 虽然抗炎作用明显， 但是停药后的复发和长期服 用的副作用一直困扰着患者和医生。 临床目前应用较多的是疾病修饰的抗类风湿药 (DMARDs)。 主要包括甲氨蝶呤、 柳氮磺胺吡啶、 氯喹、 来氟米特等。 此类药物多可以减缓关节 炎症和畸形 的进展， 但是起效慢。 患者通常需要长期服用并定期监测肝肾功 能以防止药物 带来的脏器损伤。 同时还有很多患者会出现对药物的不敏感导致疗效不佳。 随着对类风湿 关节炎发病机制的研究深入， 生物制剂类DMARDs(bDMARDs)给类风湿关节炎的治疗带来了 新的希望。 主要代表药物包括肿 瘤坏死因子α(TNF ‑α )抑制剂(依那西普、 英夫利昔、 阿达木 单抗)， 人工重组白介素1(IL ‑1β )受体抑制剂(阿那白滞素)， 乌帕替尼等。 此类药物针对炎 症通路中的靶点 发挥治疗作用， 成为了近年来类风湿 关节炎治疗 领域的研究热点。 bDMARDs 虽然疗效突出且副作用少， 但目前仍然存在一些问题， 比如价格昂贵、 长期 应用会致机体产 生抗体导致疗效不佳、 半衰期短需要反复多次用药而导致患者依从性差等。 这些问题是 bDMARDs药物 面临的比较普遍的问题。 因此， 如何提高现有bDMARDs的生物相容性(降低免疫 源性)、 提高半衰期并降低成本成为目前提高类风湿关节炎治疗效率亟 待解决的问题。 [0004]癌症， 是人类第一大疾病， 目前临床常用的癌 症药物有化学类药物， 单抗类药物及 多肽类药物。 多肽类药物作为癌症治疗的有效用药， 越来越受到业界关注， 但由于其较短的 半衰期及较差的生物利用度限制 了其在临床中的使用次数。 由此， 如何有效的提高此类药 物的半衰期及生物利用度是现阶段亟 待解决的临床问题。说　明　书 1/6 页 3 CN 114181286 A 3