(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111406727.6 (22)申请日 2021.11.24 (71)申请人 华中科技大 学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037号 (72)发明人 李子福　杨祥良　熊雨轩　 (74)专利代理 机构 武汉华之喻知识产权代理有 限公司 42 267 代理人 彭翠　张彩锦 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 47/52(2017.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴 胺纳米药物、 其制备和应用 (57)摘要 本发明属于化学、 材料、 生物医用等多学科 交叉技术领域， 更具体地， 涉及一种羟乙基淀粉 前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、 其制备和 应用。 该纳米药物以多巴胺和铜离子作为前体组 分， 还原响应性羟乙基淀粉阿霉素前药作为稳定 剂， 通过简单的 “一锅”配位聚合策略制得。 结构 表征表明该纳米药物显示出均一的粒径分布及 优异的稳定性。 功能测试发现该纳米药物不仅表 现出优异的光热性能， 同时能在肿瘤微环境下实 现化疗药物阿霉素(还原性条件)以及高毒性羟 基自由基(高含量H2O2)的特异性产生。 通过多方 面治疗的协同作用， 肿瘤生长得到有效抑制。 权利要求书1页 说明书10页 附图9页 CN 114146177 A 2022.03.08 CN 114146177 A 1.一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物， 其特征在于， 其包括聚多巴 胺， 还包括铜离子和羟乙基淀粉前药， 其中所述铜离子一部分与所述羟乙基淀粉前药通过 配位结合， 另一部分与所述聚多巴胺配位结合。 2.如权利要求1所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物， 其特征在于， 其为将羟乙基淀粉前 药、 铜离子和多巴胺混合后通过一锅法配位聚合制备 得到； 其中， 所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉 ‑阿霉素偶联物， 该羟乙基 淀粉前药中阿霉素 的质量百分含量低于或等于6.5％， 该铜掺杂聚多巴胺纳米药物中铜离 子的质量百分含量低于或等于 3％； 该纳米药物中阿霉素的质量百分含量低于或等于 6％。 3.如权利要求1或2所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤： (1)在羟乙基淀粉前药与多巴胺的混合水溶液中， 缓慢加入二价铜盐溶液， 搅拌使之发 生络合反应， 得到 络合物水 溶液； (2)以步骤(1)所述络合物水溶液为种子液， 调节该种子液pH至碱性， 然后通过氧化自 聚合反应制备 得到纳米药物溶 液； (3)对步骤(2)得到的纳米药物溶 液进行透析， 冷冻干燥得到所述纳米药物。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性 的羟乙基淀粉 ‑阿霉素偶联物。 5.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述二价铜盐为氯化铜、 硝酸铜 和硫酸铜中的一种或多种， 所述二价铜盐溶液为分批加入至所述混合水溶液中或通过滴加 方式加入至所述混合水 溶液中。 6.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述多巴胺、 二价铜盐中的铜离子以及 羟乙基淀粉前 药中阿霉素的摩尔比为1： (0.5 ‑1)： (0.2‑0.5)。 7.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述络合反应时间为1 ‑3小时； 络合反应温度为20 ‑40℃。 8.如权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)调 节该种子液pH至8 ‑10； 所述氧 化自聚合反应的时间为12 ‑24小时； 反应温度为20 ‑40℃。 9.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)所述透析采用的透析袋截分子 量为200‑500KDa； 透析时间为3 ‑7天。 10.如权利要求1或2所述的铜掺杂聚多巴胺纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114146177 A 2一种羟乙基淀 粉前药稳定的铜掺 杂聚多巴胺纳米药物、 其制 备和应用 技术领域 [0001]本发明属于化学、 材料、 生物医用等多学科交叉技术领域， 更具体地， 涉及一种羟 乙基淀粉前 药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳米药物、 其制备和应用。 背景技术 [0002]作为一种非侵入性 的癌症治疗方式， 光热治疗(PTT)在最近几十年吸引了科学家 们广泛的关注。 该技术利用光热剂(PTAs)的光热转换能力从激发光中获取能量， 并将能量 转化为热能， 提高周围环境的温度， 引发癌细胞的死亡。 通常， 光热治疗利用组织穿透力较 强的近红外光(N IR)作为激发光源， 保证了该疗法的安全性。 [0003]在众多的光热剂中(如， 金纳米棒， 碳纳米管， 硫化铜等)， 黑色素类似物聚多巴胺 (PDA)由于其优异的生物相容性和生物可降解性吸引了广泛的关注。 但是PDA本身存在近红 外吸收较弱以及稳定性不足的问题， 这阻碍了它的进一步生物应用。 同时由于肿瘤组织内 热量的异质性分布， 单靠PTT很难完全根除肿瘤， 从PTT中存活的肿瘤细胞可能导致癌症复 发和转移。 因此， 如何在增强PDA光热吸收及稳定性的同时实现肿瘤的多模态协同治疗， 是 本领域亟需解决的技 术问题。 发明内容 [0004]针对现有技术的缺陷， 本发明提供了一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺 纳米药物、 其制备和应用， 该纳米药物以铜离子作为配位中心， 以羟乙基淀粉前药作为稳定 剂， 多巴胺作为聚合单体， 通过简单的配位聚合策略制备， 解决了现有技术PDA稳定性不佳， 光热吸收低， 肿瘤治疗效果有限等的技 术问题。 [0005]为实现上述目的， 本发明提供了一种羟乙基淀粉前药稳定的铜掺杂聚多巴胺纳 米 药物， 其包括聚多巴胺， 还包括铜离子和羟乙基淀粉前药， 其中所述铜离子一部 分与所述羟 乙基淀粉前 药通过配位结合， 另一部分与所述聚多巴胺配位结合。 [0006]优选地， 所述的铜掺杂聚多巴胺纳 米药物， 其为将羟乙基淀粉前药、 铜离子和多巴 胺混合后通过一锅法配位聚合制备 得到； [0007]其中， 所述羟乙基淀粉前药为具有还原响应性的羟乙基淀粉 ‑阿霉素偶联物， 该羟 乙基淀粉前药中阿霉素的质量百分含量低于或等于6.5％， 进一步优选为1％ ‑5.8％； 该铜 掺杂聚多巴胺纳米药物中铜离子的质量百分含量低于或等于3％， 进一步优选为0.5％ ‑ 2.5％； 该纳米药物中阿霉素的质量百分含量低于或等于 6％， 进一 步优选为1.2％ ‑4.5％。 [0008]按照本发明的另一个方面， 提供了一种所述的铜掺杂聚多巴胺纳 米药物的制备方 法， 包括如下步骤： [0009](1)在羟乙基淀粉前药与 多巴胺的混合水溶液中， 缓慢加入二价铜盐溶液， 搅拌使 之发生络合反应， 得到 络合物水 溶液； [0010](2)以步骤(1)所述络合物水溶液为种子液， 调节该种子液pH至碱性， 然后通过氧说　明　书 1/10 页 3 CN 114146177 A 3